磺酰胺类制造技术

本发明专利技术涉及磺酰胺类、含有它们的药物组合物及其作为硬骨鱼紧张肽Ⅱ拮抗剂的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及磺酰胺类、含有它们的药物组合物及其作为硬骨鱼紧张肽II拮抗剂的用途。
技术介绍
通过将直接神经元调节与全身神经激素激活结合对心血管自身稳定进行整体控制。尽管产生的收缩和松弛因子的释放一般处于严格调节之下，但是目前这种状态的失常可以导致带有病理结果的心脏血流动力功能障碍。包括这种神经体液轴的主要哺乳动物血管活性因子、即血管紧张肽-II、内皮缩血管肽-1、去甲肾上腺素、均通过与特异性G-蛋白偶联的受体(GPCR)的相互作用而起作用。硬骨鱼紧张肽-II代表这种神经体液轴的新成员。在鱼类中，这种肽在不同终末器官系统和组织中具有显著的血流动力和内分泌作用·平滑肌收缩包括来自胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌制备物在内的血管和非血管来源。已经在全身给药外源性肽时描述了生压和降压活性；·渗透调节包括调节跨上皮离子(Na+，Cl-)运输的作用。尽管已经描述了利尿作用，但是据推断这类作用是对直接肾血管作用的继发反应(GFR升高)；·代谢硬骨鱼紧张肽-II影响促乳素分泌并在鱼中表现出脂解作用(激活三酰甘油脂酶，从而导致未酯化的游离脂肪酸转移)(Pearson等Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)1980，77，5021；Conlon等J.Exp.Zool.1996，275，226。)在使用人类硬骨鱼紧张肽-II进行的研究中发现·它是极为有力和有效的血管收缩剂；·表现出极耐除去的持续收缩活性；·对心脏功能(心肌收缩力)具有有害作用。评价人类硬骨鱼紧张肽-II在离体大鼠主动脉中的收缩活性且证实它是迄今为止鉴定的最有效的收缩兴奋剂。基于人类硬骨鱼紧张肽-II的体外药理学和体内血流动力学分布发现它在特征在于血管收缩过度或异常和心肌功能障碍的心血管疾病中起病理作用(Ames等Nature 1999，401，282；Douglas &Ohlstein(2001)；Trends Cardiovasc.Med.，10印刷中)。拮抗硬骨鱼紧张肽-II受体的化合物可以用于治疗充血性心力衰竭、中风、局部缺血性心脏病(心绞痛、心肌缺血)、心律失常、高血压(原发性高血压和肺动脉高血压)、COPD、纤维变性(例如肺纤维化)、再狭窄、动脉粥样硬化、哮喘(Hay DWP，Luttmann MA，Douglas SA2000，Br J Pharmacol131；10-12)、神经原性炎症和代谢性血管病变，所有这些疾病的特征均在于血管收缩异常和/或心肌功能障碍。硬骨鱼紧张肽拮抗剂除可以降血压外还可以在过敏性人群中提供终末器官保护作用。由于U-II和GPR14均在哺乳动物CNS中表达(Ames等Nature1999，401，282)，所以它们还可以用于治疗成瘾、精神分裂症、认知障碍/阿尔茨海默病(Gartlon J.Psychopharmacology(Berl)2001年6月；155(4)426-33)、冲动、焦虑、紧张、抑郁症、疼痛、偏头痛、神经肌肉功能(neuromuscularfunction)、帕金森病、运动障碍、醒睡周期和诱导刺激(incentivemotivation)(Clark等Brain Research 923(2001)120-127。在横纹肌肉瘤细胞系中表达功能性U-II受体且由此可以具有肿瘤适应征。硬骨鱼紧张肽还可能涉及各种代谢性疾病，诸如糖尿病(Ames等Nature1999，401，282，Nothacker等Nature Cell Biology 1383-385，1999)并涉及各种胃肠疾患、骨、软骨和关节病(例如关节炎和骨质疏松)和泌尿生殖疾病。因此，这些化合物可以用于预防(治疗)胃反流、胃运动和溃疡、关节炎、骨质疏松和尿失禁。专利技术概述本专利技术在第一个方面中提供了磺酰胺类和含有它们的药物组合物。本专利技术在第二个方面中提供了磺酰胺类作为硬骨鱼紧张肽II拮抗剂和作为硬骨鱼紧张肽II抑制剂的用途。本专利技术在另一个方面中提供了磺酰胺类在治疗与硬骨鱼紧张肽II失衡相关的疾病中的用途。本专利技术在另一个方面中提供了磺酰胺类在治疗下列疾病中的用途充血性心力衰竭、中风、局部缺血性心脏病(心绞痛、心肌缺血)、心律失常、高血压(原发性高血压和肺动脉高血压)、肾病(急性和慢性肾衰/晚期肾病)与外周血管疾病(男性勃起功能障碍、糖尿病性视网膜病、间歇性跛行/肢体局部缺血病)和缺血性/出血性发作、COPD、再狭窄、哮喘、神经原性炎症、偏头痛、代谢性血管病变、骨/软骨/关节病、关节炎和其它炎症疾病、纤维变性(例如肺纤维化)、脓毒病、动脉粥样硬化、脂血异常(dyslipidemia)、成瘾、精神分裂症、认知障碍/阿尔茨海默病、冲动、焦虑、紧张、抑郁症、帕金森病、运动障碍、醒睡周期、诱导刺激(incentive motivation)、疼痛、神经肌肉功能(neuromuscular function)、糖尿病、胃反流、胃运动障碍、溃疡和泌尿生殖疾病。可以单独或与一种或多种其它治疗剂一起给药硬骨鱼紧张肽拮抗剂，所述的其它治疗剂选自内皮缩血管肽受体拮抗剂、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、A-II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、利尿剂、地高辛以及双重非选择性β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂组成的组。本专利技术的其它方面和优点进一步在下面的其优选实施方案的详细描述中记载。专利技术详述本专利技术提供了通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐 通式(I)其中R1是被下列基团中的任意一个、两个、三个、四个或五个取代或未被取代的苯基卤素、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6、CONR7R8、SC1-6烷基、CO2(C1-6烷基)、C1-6烷基-CO2(C1-6烷基)；R2是氢、卤素、CF3、CN或C1-4烷基；R3、R4、R7和R8独立为氢、C1-6烷基或苄基；R5、R6和R9独立为氢或C1-6烷基；X是O、S或CH2；n是1。本文所用的术语″烷基″包括所有直链和支链异构体。它们有代表性的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。本文所用的术语′卤素′和′卤代′包括氟、氯、溴和碘。本专利技术的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子且可以以外消旋体和旋光体存在。所有这些化合物及其非对映体均在本专利技术的范围内。优选R1是被下列基团中的任意一个、两个、三个、四个或五个取代或未被取代的苯基卤素、CF3、OCF3、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2(C1-6烷基)、C1-6烷基-CO2(C1-6烷基)或NO2；优选R2是氢、卤素、CF3或C1-4烷基；更优选R2是卤素或CF3；优选R3是氢；优选R4是氢；优选R9是氢或C1-6烷基；优选X是O。优选的化合物是(R)-N--2，4，5-三甲氧基苯磺酰胺盐酸盐；(±)-N--2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N--3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(S)-N--3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N--3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N--2-溴-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N--2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；(±)-N--3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(S)-N--2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或其药物上可接受的盐：＊＊＊通式（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是被下列基团中的任意一个、两个、三个、四个或五个取代或未被取代的苯基：卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＳＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ 、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、ＣＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］、ＳＣ↓［１－６］烷基、ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、Ｃ↓［１－６］烷基－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）；Ｒ↓［２］是氢、卤素、 ＣＦ↓［３］、ＣＮ或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或苄基；Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［９］独立为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＣＨ↓［２］； ｎ是１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：达什扬特达内克，蒂莫西F加拉格，史蒂文D奈特，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]