苯并[1,3]二氧杂环己烯衍生物和它们作为LPAR5 拮抗剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物，其中残基A、R1至R5、Z1和Z2具有权利要求指明的含义。式I化合物是用于治疗不同的机能障碍、例如心血管病症样血栓栓塞病或再狭窄的有价值的药理活性化合物。本发明专利技术的化合物为血小板LPA受体LPAR5(GPR92)的有效拮抗剂且通常可应用于以下病症：在所述病症中存在血小板LPA受体LPAR5、肥大细胞LPA受体LPAR5或小胶质细胞LPA受体LPAR5的不期望的激活或者为了治愈或预防所述病症意图抑制血小板、肥大细胞或小胶质细胞LPA受体LPAR5。本发明专利技术还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途具体是作为药物中活性成分的用途，以及包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I化合物，其中残基A、R1至R5、Z1和Z2具有下文中指明的含义。式I化合物是用于治疗多种障碍的有价值的药理活性化合物。式I化合物对血小板显示强抗聚集的作用因此显示抗血栓作用并适用于例如治疗和预防心血管病症如血栓栓塞病或再狭窄(restenoses)。另外，式I化合物抑制LPA-介导的肥大细胞和小神经胶质细胞(microglia cells)的激活。本专利技术的化合物为血小板LPA受体LPAR5(GPR92)的拮抗剂且通常可应用于其中存在血小板LPA受体LPAR5、肥大细胞LPA受体LPAR5或小胶质细胞LPA受体LPAR5不期望的激活病症，或者治愈或预防意图抑制血小板、肥大细胞或小胶质细胞LPA受体LPAR5的病症。本专利技术还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途具体是作为药物中活性成分的用途，以及包含它们的药物组合物。
技术介绍
在工业化的世界血栓并发症是主要的死因之一。与病理性血栓形成相关的病症的实例包括深静脉血栓形成、静脉和动脉血栓栓塞、血栓性静脉炎、冠状动脉和脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、弥漫性血管内凝血、短暂性缺血发作、中风、急性心肌梗塞、外周血管病、惊厥前期/惊厥，以及血栓减少性紫癜。在侵入操作期间或侵入操作之后，包括血管内装置和假肢的嵌入、颈动脉内膜切除术、血管成形术、CABG(冠状动脉旁路移植)外科手术、血管移植外科手术，以及支架放置，血栓性和再狭窄的并发症也可能出现。血小板聚集在这些血管内血栓事件中起关键作用。血小板可被从循环细胞和衬于血管里面的受损内皮细胞中释放的介质或被暴露的内皮下基质分子诸如胶原蛋白、溶血磷脂酸或被凝血级联中形成的凝血酶激活。激活之后，在脉管系统内正常自由循环的血小板，以及其它细胞，在血管损伤的位置积聚形成血栓和吸收(recruit)更多血小板发展血栓。在此过程期间，血栓可变成足够的尺寸以致部分或完全阻塞动脉血管。在静脉内血栓也可在淤滞或血流缓慢区域内形成。这些静脉血栓可产生穿过循环系统移动的栓子，因为它们容易地脱离它们自身的一部分。这些移动的栓子可阻塞其它血管，诸如肺动脉或冠状动脉，这可导致上述的病理性后果诸如肺动脉或冠状动脉栓塞。总之，对于静脉血栓，发病和死亡主要在栓塞形成或血管的远端阻塞之后发生，而动脉血栓导致由局部阻塞引起严重的病理学病症。溶血磷脂酸(LPA)是一种重要的具有宽范围细胞功能的生物活性磷脂。LPA的水平通过其合成紧紧地(tightly)调节，通过两种不同的途径控制。第一途径包含磷脂酶D(PLD)和磷脂酶A2(PLA2)活性，第二途径包含PLA2和溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性。实验室实践中最常用的LPA为18：1LPA(1-酰基-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸酯)。然而，许多其它形式的LPA存在于机体中，具有变化的脂肪酸链长度、不同的饱和级别和脂肪酸链与甘油骨架的偶联(即通过酯或醚键偶联)(Choi等，Ann Rev Pharmacol Toxicol(2010),50,157-186)。在小鼠中LPA合成的关键酶是自分泌运动因子(ATX)、Enpp2。已经证明ATX具有lysoPLD活性和Enpp2-/-小鼠在第9.5天在子宫内死亡。Enpp2+/-小鼠显示降低的LPA血浆水平(van Meeteren等，Mol Cell Biol(2006),26,5015-5022)。LPA通过与G蛋白-偶联的受体结合发挥其细胞外生物作用。迄今为止，已经鉴定了五种不同的LPA受体，LPAR1(EDG2)、LPAR2(EDG4)、LPAR3(EDG7)、LPAR4(GPR23和LPAR5(GPR92)。所有已描述的LPA受体属于A类(视紫红质样类别)的G蛋白-偶联的受体(GPCRs)。LPAR5已经在小鼠和人脊神经节中鉴定并发现在LPAR5-/-小鼠中疼痛的感觉降低(Oh等，J Biol Chem(2008),283,21054-21064；Kinloch等，Expert Opin Ther Targets(2005),9,685-698)。LPARs与不同细胞类型中的不同G蛋白亚单位的偶联与同一细胞上的多种LPA受体的差异表达配合是LPA生物作用巨大差异性的主要原因。LPA对人血小板的激活的影响已经在20世纪80年代初有描述。1-O-烷基-sn-甘油基-3-磷酸酯(烷基-LPA)已经被鉴定是与油酰基-LPA比较更有效力的血小板中的激活剂(Simon等，Biochem Biophys Res Commun(1982),108,1743-1750)。进一步的研究指出所说的烷基-LPA受体既不是EDG-型LPA受体也不是GPR23(Tokumura等，Biochem J(2002),365,617-628；Noguchi等，J Biol Chem(2003),278,25600-25606；Khandoga等，J Thromb Haemost(2007),5Supplement 2:P-M-246(ISTH 2007))。当在大鼠肝癌细胞系RH7777中短暂地表达时，LPAR5可用烷基-LPA比酰基-LPA更强烈地激活(Williams等，J Biol Chem(2009),284,14558-14571)。这些数据与所观察到的关于人血小板的LPA-介导的激活一致，其中在诱导血小板聚集方面烷基-LPA的功能性作用比酰基-LPA的作用更显著。另外，LPA-受体LPAR4和LPAR5由人血小板高度表达(Amisten等，Thromb Res(2008),122,47-57)。与LPAR5(其与Gq偶联)对比，LPAR4与Gs偶联因此可避免参与LPA-介导的人血小板的激活。因此，论述了LPAR5是负责人血小板中LPA-介导的激活的核心LPA-受体(Khandoga等，Platelets(2008),19,415-427)。在人肥大细胞系中LPAR5的高表达已经由Lundequist(Lundequist,J Allergy Clin Immunol(2008),121,Suppl 1,Abstr 518)和进一步的分析证实。肥大细胞是免疫系统的一部分并作为前体细胞在骨髓中产生，分化成归巢(homing)组织中的成熟肥大细胞。肥大细胞参与从抗微生物防御到过敏症和炎症关节炎范围内的各种病理生理过程因此已经论述了与变态反应有关联。当激活时，肥大细胞脱粒并释放过剩的介质(细胞因子诸如TNFa、MCP-1、Rantes)到间质中。这表明肥大细胞通过在脱粒后释本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物，其中A选自R11‑O‑C(O)‑、R12‑N(R13)‑C(O)‑和Het1；R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、(C1‑C4)‑烷基、Ar‑(C1‑C4)‑烷基‑、Ar、Het2、(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑、Ar‑C(O)‑、氰基、R14‑N(R15)‑C(O)‑、Het3‑C(O)‑、羟基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、Ar‑O‑、Ar‑(C1‑C4)‑烷基‑O‑、(C1‑C4)‑烷基‑S(O)n‑、Ar‑S(O)n‑、R11‑N(R12)‑S(O)2‑、Het3‑S(O)2‑、(C1‑C4)‑烷基‑NH‑、二((C1‑C4)‑烷基)N‑、Ar‑NH‑和Ar‑N((C1‑C4)‑烷基)‑,且R1和R2、或R2和R3、或R3和R4，与携带它们的碳原子一起，可形成选自苯和5元至7元环烷烃的碳环，其中苯环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1‑C4)‑烷基、氰基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑和(C1‑C4)‑烷基‑S(O)n‑的取代基取代，且环烷烃环为未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1‑C4)‑烷基的取代基取代；R5选自氢和(C1‑C4)‑烷基；R11、R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢和(C1‑C4)‑烷基；基团Z1和Z2中一个为(C3‑C8)‑环烷基而另一个选自氢、(C1‑C8)‑烷基、(C3‑C8)‑环烷基和苯基，其中所有的环烷基基团彼此独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟、(C1‑C4)‑烷基和(C1‑C4)‑烷基‑O‑的取代基取代，且苯基基团未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1‑C4)‑烷基、氰基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑和(C1‑C4)‑烷基‑S(O)n‑的取代基取代；Ar为苯基或包含一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环，它们都未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1‑C4)‑烷基、氰基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑和(C1‑C4)‑烷基‑S(O)n‑的取代基取代；Het1为包含一个至四个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的部分不饱和的或芳族的5元或6元单环杂环，其通过环碳原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自(C1‑C4)‑烷基、羟基和氧代的取代基取代；Het2为包含一个或两个相同不同的选自N、O至S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环，其通过环碳原子或环氮原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1‑C4)‑烷基的取代基取代；Het3为饱和4元至7元单环杂环，其包含环氮原子、零个或一个选自N、O和S的另外环杂原子，其中Het3通过环氮原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1‑C4)‑烷基的取代基取代；n选自数0、1和2；其中所有烷基基团未被取代或被一个或多个氟取代基取代；以其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式，或其可药用盐；条件是式I化合物不是6‑氯‑4‑环己基‑4‑苯基‑4H‑苯并[1,3]二氧杂环己烯‑2‑羧酸、6‑氯‑4‑环己基‑4‑苯基‑4H‑苯并[1,3]二氧杂环己烯‑2‑羧酸甲基酯或6‑氯‑4,4‑双环己基‑4H‑苯并[1,3]二氧杂环己烯‑2‑羧酸。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.18 EP 12305553.51.式I化合物，
其中
A选自R11-O-C(O)-、R12-N(R13)-C(O)-和Het1；
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、Ar-(C1-C4)-
烷基-、Ar、Het2、(C1-C4)-烷基-C(O)-、Ar-C(O)-、氰基、R14-N(R15)-C(O)-、
Het3-C(O)-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、Ar-O-、Ar-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-
烷基-S(O)n-、Ar-S(O)n-、R11-N(R12)-S(O)2-、Het3-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-、
二((C1-C4)-烷基)N-、Ar-NH-和Ar-N((C1-C4)-烷基)-,
且R1和R2、或R2和R3、或R3和R4，与携带它们的碳原子一起，可形
成选自苯和5元至7元环烷烃的碳环，其中苯环未被取代或被一个或多个相
同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基
-S(O)n-的取代基取代，且环烷烃环为未被取代或被一个或多个相同或不同的
选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
R5选自氢和(C1-C4)-烷基；
R11、R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
基团Z1和Z2中一个为(C3-C8)-环烷基而另一个选自氢、(C1-C8)-烷基、
(C3-C8)-环烷基和苯基，其中所有的环烷基基团彼此独立地未被取代或被一
个或多个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-的取代基取
代，且苯基基团未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-
烷基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)n-的取代基取代；
Ar为苯基或包含一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子
的芳族5元或6元单环杂环，它们都未被取代或被一个或多个相同或不同的
选自卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)n-的取代
基取代；
Het1为包含一个至四个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的部分
不饱和的或芳族的5元或6元单环杂环，其通过环碳原子键合，且其未被取
代或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基、羟基和氧代的取代基取
代；
Het2为包含一个或两个相同不同的选自N、O至S的环杂原子的饱和4
元至7元单环杂环，其通过环碳原子或环氮原子键合，且其未被取代或被一
个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
Het3为饱和4元至7元单环杂环，其包含环氮原子、零个或一个选自N、
O和S的另外环杂原子，其中Het3通过环氮原子键合，且其未被取代或被一
个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
n选自数0、1和2；
其中所有烷基基团未被取代或被一个或多个氟取代基取代；
以其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式，或
其可药用盐；
条件是式I化合物不是6-氯-4-环己基-4-苯基-4H-苯并[1,3]二氧杂环己
烯-2-羧酸、6-氯-4-环己基-4-苯基-4H-苯并[1,3]二氧杂环己烯-2-羧酸甲基酯
或6-氯-4,4-双环己基-4H-苯并[1,3]二氧杂环己烯-2-羧酸。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中
A选自R11-O-C(O)-、R12-N(R13)-C(O)-和Het1；
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素，(C1-C4)-烷基、Ar-(C1-C4)-
烷基-、Ar、Het2、(C1-C4)-烷基-C(O)-、Ar-C(O)-、R14-N(R15)-C(O)-、Het3-C(O)-、
(C1-C4)-烷基-O-、Ar-O-、Ar-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)n-、Ar-S(O)n-、
R11-N(R12)-S(O)2-、Het3-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-和二((C1-C4)-烷基)N-,
且R1和R2、或R2和R3、或R3和R4，与携带它们的碳原子一起，可形
成选自苯和5元或6元环烷烃的碳环，其中苯环未被取代或被一个或多个相
同或不同的选自卤素和(C1-C4)-烷基-的取代基取代，且环烷烃环未被取代或
被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
R5选自氢和(C1-C4)-烷基；
R11、R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
基团Z1和Z2中一个为(C3-C8)-环烷基而另一个选自氢、(C1-C8)-烷基、
(C3-C8)-环烷基和苯基，其中所有的环烷基基团彼此独立地未被取代或被一

\t个或多个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-的取代基取
代，且苯基基团未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-
烷基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)n-的取代基取代；
Ar为苯基或包含一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子
的芳族5元或6元单环杂环，它们都未被取代或被一个或多个相同或不同的
选自卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)n-的取代
基取代；
Het1为包含一个至四个相同或不同的选自N、O至S的环杂原子的部分
不饱和的或芳族的5元单环杂环，其通过环碳原子键合，且其未被取代或被
一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基、羟基和氧代的取代基取代；
Het2为包含一个或两个相同不同的选自N、O至S的环杂原子的饱和4
元至7元单环杂环，其通过环碳原子或环氮原子键合，且其未被取代或被一
个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
Het3为饱和4元至7元单环杂环，其包含环氮原子、零或一个选自N、
O和S的另外的其它环杂原子，其中Het3通过环氮原子键合，且其未被取代
或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
n选自数0、1和2；
其中所有烷基基团未被取代或被一个或多个氟取代基取代；
以其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式，或
其可药用盐。
3.根据权利要求1或2中一项或多项的式I化合物，其中
A为选自R11-O-C(O)-或Het1；
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、Ar-(C1-C4)-
烷基-、Ar、Het2、(C1-C4)-烷基-C(O)-、Ar-C(O)-、R14-N(R15)-C(O)-、Het3-C(O)-、
(C1-C4)-烷基-O-、Ar-O-、Ar-(C1-C4)-烷基-O-、(R11-N(R12)-S(O)2-、Het3-S(O)2-、
(C1-C4)-烷基-NH-和二((C1-C4)-烷基)N-,
且R1和R2、或R2和R3、或R3和R4，与携带它们的碳原子一起，可形
成选自苯和5元或6元环烷烃的碳环，其中苯环未被取代或被一个或多个相
同或不同的选自卤素和(C1-C4)-烷基-的取代基取代，且环烷烃环未被取代或
被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
R5选自氢和(C1-C4)-烷基；
R11、R12、R14和R15彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
基团Z1和Z2中一个为(C3-C8)-环烷基而另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、
(C3-C8)-环烷基和苯基，其中所有的环烷基基团彼此独立地未被取代或被一
个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，且苯基基团未
被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素和(C1-C4)-烷基-的取代基取
代；
Ar为苯基或包含一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子
的芳族5元或6元单环杂环，它们都未被取代或被一个或多个相同或不同的
选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-的取代基取代；
Het1选自
其中R10选自氢和(C1-C4)-烷基；
Het2为包含一个或两个相同不同的选自N、O或S的环杂原子的饱和5
元至6元单环杂环，其通过环碳原子或环氮原子键合，且其未被取代或被一
个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
Het3为饱和5元或6元单环杂环，其包含环氮原子、零个或一个选自N、
O和S的另外环杂原子，其中Het3通过环氮原子键合，且其未被取代或被一
个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基基团未被取代或被一个或多个氟取代基取代；
以其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式，或
其可药用盐。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的式I化合物，其中
A选自R11-O-C(O)-，

【专利技术属性】
技术研发人员：M·纳扎雷，D·科齐安，M·博萨特，W·切赫蒂泽凯，A·埃弗斯，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR