本发明专利技术涉及药物化学领域，具体公开了一种盐酸绿卡色林即(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的制备方法。其特征是以对氯苯乙胺为原料，依次经过酰化保护氨基、烯丙基取代、傅-克烷基化、拆分、成盐得到盐酸绿卡色林。本发明专利技术提供的盐酸绿卡色林的制备方法，具有收率高、成本低、操作简单等优点，是一种经济的、可工业化的合成方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及药物合成领域。具体设及盐酸绿卡色林（I)的制备方法。
技术介绍
盐酸绿卡色林（XorcaserinHy化ochloride，I)，化学名为佩-8-氯-1-甲 基-2, 3, 4, 5-四氨-1H-3-苯并氮杂廿卓盐酸盐。2012年6月27日，盐酸绿卡色林被美国 食品药品管理局（抑A)批准上市，运是抑A自1999年批准奥利司他之后，13年来批准的首 个减肥药。用于成人体质指数度MI) >27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关 的疾病（如高血压、II型糖尿病或高血脂症）。绿卡色林在减肥的同时，还能改善屯、率，血 压W及低密度脂蛋白胆固醇水平。其特异性祀点为5-HT2。，对于控制食欲有很强的作用。盐 酸绿卡色林的结构式如下： 目前，盐酸绿卡色林的制备大多通过消旋绿卡色林的拆分而得，反应路线如下： 阳0化] 由上可知，消旋绿卡色林（II)是合成盐酸绿卡色林的关键中间体，国内外技术人 员对消旋绿卡色林的合成工艺进行了大量的研究，主要形成了W下几条路线：路线一： US2003225057报道的合成方法是W2-(4-氯苯基）乙胺为原料，通过Ξ氣乙酸酢 酷化、舰代、N-締丙基化、化ck偶联、还原、水解等六步反应制得消旋绿卡色林（II)。此路 线存在工艺路线长、原子利用率低、总收率（3. 7% )低等缺点。另外，反应中用到价格昂贵 的舰化试剂双（化晚）四氣棚化舰（IPyzBFA)和钮金属试剂，生产成本高。 路线二： US20090143576报道了W2-(4-氯苯基）乙醇为起始原料，经漠化、胺化、氯化、 傅-克（化iedel-化afts)烷基化得到消旋绿卡色林（II)。此路线虽然只有四步反应，并 且起始原料价格便宜，但第一步漠化和第Ξ步氯化反应使用了腐蚀性大的Ξ漠化憐和氯化 亚讽，会产生较多的废气和废酸，工业污染大；同时在进行取代时副反应较多，总收率偏低 (18.2% )。阳〇1引 路线Ξ:W02008070111W4-氯苯乙酸为起始原料，与异丙醇胺进行缩合，经酷胺还原，氯 代，傅-克烷基化得到消旋绿卡色林（II)。该路线的总收率尚可巧1.6% )，但所用的缩合 剂3, 4, 5-Ξ甲氧基苯棚酸价格昂贵，酷胺还原所用的棚烧价格较贵且操作具有危险性，氯 化亚讽会产生大量的废气和废酸，不利于环境保护。 路线四：W02005019179采用2-(4-氯苯基）乙胺为起始原料，与2-氯丙酷氯反应，再经傅 克烷基化、还原得到消旋绿卡色林（II)。该反应路线较短，但总收率只有32. 1%，另外，酷 胺还原所用的棚烧不仅价格昂贵，且操作不便，增加了生产成本。[00181 路线五：W02014187768W2-(4-氯苯基）乙胺为起始原料，与締丙基漠反应，再经傅克烷基 化，得到消旋绿卡色林（II)。该反应路线短，但第一步反应收率较低（35% )，且有二取代副 产物产生，不易除去；第二步傅克反应需要在无溶剂条件下于125°C高溫下进行，后处理复 杂，不适合工业生产。本路线的总收率只有34.6%。阳0巧路线六： 专利技术人前期研究中W2-(4-氯苯基）乙胺为起始原料，先与二碳酸二叔下醋度OC 酸酢）反应得到中间体V，再与締丙基漠反应得到IV，IV脱去Boc保护基得到N-巧-(4-氯 苯基）乙基]丙-2-締-1-胺盐酸盐，最后经傅克烷基化反应得到消旋绿卡色林（II)(文 献)。W2-(4-氯苯基）乙胺计，该路线 消旋绿卡色林的总收率达76.2%，但路线较长，特别是脱Boc保护基需要用到肥1饱和的乙 酸乙醋溶液，产生大量的废气和废酸不利于设备维护
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种原料易得、操 作简便、反应收率高、成本低的制备消旋绿卡色林（II)的新方法。 本专利技术的制备方法包括：氨基甲酸叔下醋（IV)在催化剂作用下进行 分子内傅-克烷基化反应得到消旋绿卡色林（II)。 其中催化剂为Ξ氯化侣、Ξ氣化棚、四氯化铁、氯化锡或氯化锋。催化剂优选Ξ氯 化侣。 反应溶剂为二氯甲烧、Ξ氯甲烧、甲苯、硝基苯、氯苯、邻二氯苯中的一种或者任意 两种的混合物。反应溶剂优选氯苯或邻二氯苯。 反应在室溫即可进行，优选的反应溫度为50~150°C。更优选的反应溫度为90~ 12(TC。IV与催化剂的摩尔比优选为1:1. 5~1:4。IV与催化剂的摩尔比更优选为1:2~ 1:3。 当溫度在110~130°C时也可于无溶剂下进行烙融反应。 本专利技术将前期制备中的两步反应减少成一步反应，缩短了反应步骤，避免了氯化 氨气体的使用，省却了一步后处理，且总收率相近甚至更高。 基于上述反应，本专利技术还公开了一种制备盐酸绿卡色林（I)的方法，包括：WN-締丙基-N-巧-(4-氯苯基）乙基]氨基甲酸叔下醋（IV)为起始原料，在催 化剂作用下进行分子内傅-克烷基化反应得到消旋绿卡色林（II)，II用酒石酸拆分后成盐 得到盐酸绿卡色林（I)。 本专利技术提供的消旋绿卡色林（II)的制备方法，所用的试剂廉价易得，操作简单， 后处理方便。W2-(4-氯苯基）乙胺计，总收率高达79.3%。与路线六相比，本专利技术缩短了 合成路线，避免了盐酸气体的使用，减少废酸废气的产生，有利于设备保护，是一种经济的、 更适合工业化的合成方法。【具体实施方式】 阳〇例 实施例1 W40] (1) (4-氯苯乙基）氨基甲酸叔下醋（V)的制备 将2-(4-氯苯基）乙胺巧0.0邑，321.3臟〇1)置于比^颈瓶中，加入200血二氯 甲烧，揽拌溶解，〇°C下，滴加Boc酸酢（77.Ig, 353. 3mmol)溶于300血二氯甲烧所得的溶 液，析出大量白色固体，加毕，升至室溫，加入催化量DMAP，溶液渐渐变为无色澄清，揽拌反 应化左右（TLC监测反应完全），倒入400血水中，分出有机层，水层用二氯甲烧萃取两次 (200mLX2)，合并有机相，依次用水和饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，抽滤，滤液减 压浓缩至干，得白色固体80. 9g，收率98. 5%。mp:60-63°C。 阳04引 iH-匪R(300MHz, CDC!3) : δ = 7. 30-7. 27 (2H，m, ArH), 7. 14(2H, d, J = 8. 3Hz, ArH)，3. 36 (2H, t, J =6.細z,邸2)，2. 78 (2H, t, J = 7. OHz,邸2)，1. 44巧H, s,邸3).[00创 似N-締丙基-N-(4-氯苯乙基）氨基甲酸叔下醋（IV)的制备 将中间体V(20.Og，78. 2mmol)加入500血Ξ颈瓶中，加入250血甲苯，揽拌溶解， 再加入K2C03(14.Og, 101.3mmol)、K0H(13.lg，233. 5mmol)、締丙基漠（14. 2g, 117. 3mmol)和 四正下基漠化锭化52g，7.82mmol)，加热至內溫80°C反应，TLC监测反应完全，停止加热， 冷却至室溫，加入冰水200mU分出有机层，水层用乙酸乙醋萃取两次（lOOmLX2)，合并有 机层，依次用水、饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸钢干燥。抽滤，滤液减压浓缩得黄色油状物 22. 8g，收率98.6%，直接投入下步反应。古-醒R(300MHz，CDC本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备消旋绿卡色林(II)的方法，包括以下步骤：其中催化剂为三氯化铝、三氟化硼、四氯化钛、氯化锡或氯化锌。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐云根，朱启华，王均伟，何光超，管哲，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。