一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术涉及新型的盐酸氯卡色林和苯甲酸的共晶，与现有技术相比，所述共晶具有稳定性好、溶解度低、适合缓释制剂应用的改进特性。本发明专利技术还涉及所述共晶的制备方法、其药物组合物、及其用于制备治疗和/或预防与5HT2c相关疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途
本专利技术属于药物化学结晶
具体而言，涉及一种氯卡色林共晶，还涉及所述共晶的制备方法、其药物组合物和用途。
技术介绍
在药品处方前研究阶段，常常需要根据药物的性质以及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。药物固体形态的不同会导致理化性质，如稳定性、溶解度、溶出度、吸湿性等的不同，进而影响其药效和药理毒理作用；药物的不同固体形态具有不同的颗粒性质及粉体性质，如颗粒的形貌、大小、密度、流动性等，这些都会影响制剂的工艺可开发性及质量，甚至药效。所以药物固体形态的选择是制剂研究中要考虑的重要因素。药物固体形态的种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶。药物共晶是活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，API)与共晶前体(cocrystalformer，CCF)以固定的化学计量比通过弱相互作用力结合而成的晶体，其中组分的纯态在环境温度下均为固体。弱相互作用被定义为既不是离子键也不是共价键的相互作用，例如包括氢键、范德华力、π-π相互作用和卤键。共晶是一种多组分晶体，既包括两种中性固体之间形成的二元共晶，也包括中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。与多晶型、盐、水合物或溶剂化物等传统的固体形态相比，药物共晶有着更大的优势。对于盐来说，成盐依赖于离子态的API与酸或碱之间的静电引力作用，所以成盐仅仅适用于可电离的药物；而共晶中API和CCF之间是分子间作用力，对于那些非解离和弱解离的药物，共晶是一种改变固体形态的重要手段。对于溶剂化物来说，目前药学上可接受的溶剂种类很少，特别是有机溶剂分子在固体中容易迁移并具有很高的蒸气压，该类溶剂化物易于发生去溶剂化而转化成无定形物或结晶；共晶中CCF极少挥发或升华、也很少发生相分离等物理变化，晶体更加稳定。从共晶的诸多优势可以看出，共晶是一种很有潜力的固体形态，对药物的处方前研究和剂型设计有深远影响。氯卡色林是美国Arena制药公司研制的新型减肥药，是一种选择性的5-羟色胺(5-HT2C)受体激动剂。5-HT2C受体高度表达在中枢神经系统，生理作用涉及脑积液的产生、焦虑的病理生理、进食行为以及机体的能量平衡。氯卡色林通过调节5HT2C受体活性，可以帮助肥胖患者诱导饱腹感，减少食物摄取，促进减肥。美国食品药品管理局(FDA)于2012年6月27日批准了氯卡色林上市，商品名Belviq。上市剂型为盐酸氯卡色林半水合物的口服速释片，规格10毫克，适用于成人体质指数BMI≥30的超重者，或BMI≥27且至少有一项与体重相关疾病(如高血压、高血脂症或2型糖尿病)的肥胖患者。氯卡色林还适用于治疗或预防由5-HT2C介导的其他中枢神经系统疾病。氯卡色林的化学名称为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，英文名称为Lorcaserin，又名APD356，其结构式如下：专利文献US6953787B2公开了消旋氯卡色林及其制备方法。专利文献WO2005/019179A2公开了氯卡色林的盐酸盐和L-(+)-酒石酸盐。专利文献WO2006/069363A2公开了氯卡色林盐酸盐的半水合物(在本专利技术中简称为“晶型III”)和两个无水物(晶型I和晶型II)，并称晶型III不易吸湿且最稳定。专利文献WO2012/030927A2公开了氯卡色林的多种盐、水合物或溶剂化物，例如氢碘酸盐、马来酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、乳清酸盐、乳清酸盐水合物、顺式肉桂酸盐、半萘二甲酸盐、半萘二甲酸盐溶剂化物1、半萘二甲酸盐溶剂化物2、扁桃酸盐水合物、半双羟萘酸盐，但该文献没有提供这些化合物在制剂应用方面的具体内容。专利文献WO2012/030951A1公开了氯卡色林的硫酸氢盐、半硫酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、己二酸盐、丙二酸盐、半丙二酸盐及乙醇酸盐。该专利文献称，上述氯卡色林盐的水溶性好，适合制备速释剂型。专利文献WO2012/030957A2公开了氯卡色林的磷酸盐、半乙二磺酸盐、柠檬酸盐、半草酸盐、琥珀酸盐、酮戊二酸盐、酮戊二酸盐的溶剂化物。该专利文献称，上述化合物对湿度稳定，适合固体制剂应用。从文献看，针对氯卡色林固体形态的研究主要集中在其盐、水合物、溶剂化物及其晶型的开发和应用上，而本专利技术致力于提供氯卡色林的新的固体形态，以扩大制剂开发所选用的原料类型。此外，氯卡色林速释片虽然有溶出速度快、迅速达到有效血药浓度的优点，但是存在血药浓度不稳定、需要患者多次服药的不足，因此本领域仍需要开发氯卡色林的新的固体形态。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种新型的氯卡色林共晶。与现有技术相比，所述共晶应具有一种或多种改进的特性，例如稳定性高；溶解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；具有适宜的制剂可加工性例如流动性、粉体的可塑性、紧密度和可压性；改进制剂表观；提高生物利用度、改善药效；适合新剂型应用例如适合缓释、控释制剂应用等方面。本专利技术还涉及所述共晶的制备方法、其药物组合物和用途。药物共晶作为一种新型的药物固体形态，其发展刚刚起步，共晶的制备方法目前仍主要停留在反复实验阶段，不同物系之间能否形成共晶、形成的共晶能否具有改进的物化性质都是不可预知的。本专利技术人经过大量的实验，通过变换不同的物系和反应条件，惊喜地获得了一种具有改进特性的氯卡色林共晶。根据本专利技术的目的，本专利技术提供盐酸氯卡色林和苯甲酸的共晶(在本专利技术中简称为“共晶”)。所述共晶是盐酸氯卡色林、苯甲酸和水以1∶1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下所示：在本专利技术的一个实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、12.3±0.2°、18.0±0.2°、19.4±0.2°和23.0±0.2°。在本专利技术优选的一个实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、11.7±0.2°、12.3±0.2°、13.5±0.2°、16.9±0.2°、18.0±0.2°、19.4±0.2°、20.4±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°和23.5±0.2°。在本专利技术更优选的一个实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：非限制性地，所述共晶的一个典型实例具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。在本专利技术的一个实施方案中，制备得到所述共晶的单晶。制备的具体操作例如：将共晶的丙酮溶液进行室温小孔挥发至干，得到单晶。所述“小孔挥发”是将装有溶液的容器在相应温度下通过直径为2毫米的单个小孔进行挥发结晶。所述共晶的单晶，在100K的温度下进行测量，具有以下的单晶晶胞参数：轴长为二面角为α＝90°，β＝90°，γ＝90°；空间群：P1121。所述共晶是由两个单斜晶系组成的孪晶，在三个单位向量a、b、c的二面夹角上都表现为90°。在本专利技术的一个实施方案中，所述共晶的傅里叶红外光谱在波数为3384、2971、2861、2524、2362、1700、1595、1315、127本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.21 CN 20141015920351.一种结构式如下所示的盐酸氯卡色林和苯甲酸的共晶：所述共晶的单晶在100K的温度下进行测量，具有下列的单晶晶胞参数：轴长为二面角为α＝90°，β＝90°，γ＝90°；空间群：P1121。2.根据权利要求1所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、12.3±0.2°、18.0±0.2°、19.4±0.2°和23.0±0.2°。3.根据权利要求2所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸的共晶，其特征在于，所述共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、11.7±0.2°、12.3±0.2°、13.5±0.2°、16.9±0.2°、18.0±0.2°、19.4±0.2°、20.4±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°和23.5±0.2°。4.根据权利要求3所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸的共晶，其特征在于，所述共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：5.根据权利要求2～4中任一项所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸的共晶，其特征在于，所述共晶的傅里叶红外光谱在波数为3384、2971、2861、2524、2362、1700、1595、1315、1270、1119、946、818和710cm-1处具有特征峰。6.权利要求1～5中任一项所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸的共晶的制备方法，所述制备方法包括下述方法中的任意一种：(1)形成苯甲酸在有机溶剂中的溶液，所述有机溶剂选自醇、酮或酯，加入氯卡色林盐酸盐半水合物，氯卡色林盐酸盐半水合物和苯甲酸的摩尔比为1:1～1.5:1，加完后搅拌析晶，得到所述的共晶；所述醇选自C1～C4醇，所述酮为丙酮，所述酯为乙酸乙酯；(2)形成氯卡色林盐酸盐半水合物在有机溶剂中的溶液，所述有机溶剂选自醇、酮或酯，加入苯甲酸，氯卡色林盐酸盐半水合物和苯甲酸的摩尔比为1:1～1:3，加完后搅拌析晶，得到所述的共晶；所述醇选自C1～C4醇，所述酮为丙酮，所述酯为乙酸乙酯；(3)形成氯卡色林、盐酸和苯甲酸在有机溶剂中的混合体系，所述有机溶剂选自醇、酮、酯或卤代烷烃，氯卡色林、盐酸和苯甲酸的摩尔比为1:1:1～1:2:3，将混合体系搅拌析晶，得到所述的共晶；所述醇选自C1～C4醇，所述酮为丙酮，所述酯为乙酸乙酯，所述卤代烷烃为二氯甲烷；(4)将溶剂加入到等摩尔比的氯卡色林盐酸盐半水合物和苯甲酸的混合物中，保持混合物被溶剂完全湿润后，研磨至干，得到所述的共晶，其中所述溶剂选自水或有机溶剂，所述有机溶剂选自丙酮或乙腈。7.根据权利要求6所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于，所述方法(1)中，所述有机溶剂为异丙醇。8.根据权利要求6所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于，所述方法(1)中，苯甲酸在有机溶剂中的溶液的浓度为75～120mg/mL。9.根据权利要求6所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于，所述方法(1)中，制备方法的操作温度为10～40℃。10.根据权利要求9所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于，所述方法(1)中，制备方法的操作温度为室温。11.根据权利要求6所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于，所述方法(1)中，析晶的时间为8～48小时。12.根据权利要求11所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于，所述方法(1)中，析晶的时间为8～16小时。13.根据权利要求6所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于，所述方法(1)中，将氯卡色林盐酸盐半水合物平均分为2～6份加入，每次加入后搅拌10～15分钟。14.根据权利要求6所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于，所述方法(2)中，有机溶剂为异丙醇。15.根据权利要求6所述的盐酸氯卡色林和苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于，所述方法(2)中，氯卡色林盐酸盐半水合物和苯甲酸的摩尔比为1:1～1:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡晨阳，盛晓霞，盛晓红，贾强，
申请(专利权)人：杭州普晒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33