一种盐酸多巴酚丁胺晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种盐酸多巴酚丁胺晶型及其制备方法和应用。该盐酸多巴酚丁胺晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ＝9.7°±0.2°、13.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.6°±0.2°、19.5°±0.2°、21.5°±0.2°、24.3°±0.2°、24.5°±0.2°、25.6°±0.2°、27.9°±0.2°、28.5°±0.2°、29.3°±0.2°、29.7°±0.2°、32.6°±0.2°、33.9°±0.2°和35.5°±0.2°处有特征峰。本发明专利技术的盐酸多巴酚丁胺晶型纯度高、稳定性好、制备方法简便，而且重现性好，便于工业化推广应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种盐酸多巴酚丁胺晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
盐酸多巴酚丁胺，化学名：4-[2-[[1-甲基-3-(4-羟苯基)丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐，英文名：DobutamineHydrochloride，分子式：C18H23NO3·HCl，结构式如下：公开号为US3987200A的美国专利首次披露了盐酸多巴酚丁胺及其制备方法与用途。盐酸多巴酚丁胺为多巴胺同系物，为一选择性心脏β1-受体兴奋剂，临床用于治疗器质性心脏病心肌收缩力下降引起的心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及术后低血压。但是，盐酸多巴酚丁胺无定型物原料药或其注射制剂在效期内易发生药物降解而产生相关物质，从而增加药物不良反应，如心律失常、心绞痛等。经研究发现，其根本原因在于盐酸多巴酚丁胺的不稳定性缺陷。药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。药物的不同晶型往往具有不同的溶解性、储存稳定性、吸水性、密度和生物利用度。药物晶型直接影响药物制剂质量、药物吸收行为，并最终影响药物治疗效果和副作用的获益比。因此，研究药物同质多晶现象以及不同晶型的制备方法具有重要的意义。r>目前，尚未见盐酸多巴酚丁胺晶型方面的报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题即在于克服现有技术中盐酸多巴酚丁胺无定形物效期内药物质量不稳定的缺陷，提供一种盐酸多巴酚丁胺晶型及其制备方法和应用。本专利技术的盐酸多巴酚丁胺晶型纯度高、稳定性好、制备方法简便，而且重现性好，便于工业化推广应用。本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的：本专利技术提供了一种盐酸多巴酚丁胺晶型，所述的盐酸多巴酚丁胺晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ＝9.7°±0.2°、13.5°±0.2°、16.5°±0.2°、16.9°±0.2°、17.6°±0.2°、19.5°±0.2°、21.5°±0.2°、21.7°±0.2°、23.3°±0.2°、24.3°±0.2°、24.5°±0.2°、25.6°±0.2°、25.9°±0.2°、27.9°±0.2°、28.5°±0.2°、29.3°±0.2°、29.7°±0.2°、31.1°±0.2°、32.2°±0.2°、32.6°±0.2°、33.9°±0.2°和35.5°±0.2°处有特征峰。其中较佳地，衍射角为2θ时的峰的相对强度如下表所示：本专利技术中，所述的盐酸多巴酚丁胺晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。本专利技术中，所述的盐酸多巴酚丁胺晶型的差示扫描量热法图谱(DSC)中，在180℃～200℃有最大吸收峰；较佳地，在193.0℃有最大吸收峰；更佳地，所述的盐酸多巴酚丁胺晶型的差示扫描量热法图谱如图2所示。本专利技术还提供了所述的盐酸多巴酚丁胺晶型的制备方法，其包括下述步骤：将盐酸多巴酚丁胺固体与甲醇混合，加热溶解，再加入极性溶剂，冷却析晶，过滤干燥即得。其中，所述的极性溶剂较佳地为与甲醇互溶的极性溶剂，更佳地为水、乙醇和丙酮中的一种或多种。其中，所述的加热溶解的温度较佳地为55～70℃，更佳地为60℃。其中，所述的甲醇与所述的盐酸多巴酚丁胺固体的质量比较佳地为(0.8～2.5):1，更佳地为1：1。其中，所述的甲醇与所述的极性溶剂的质量比较佳地为1:1.5～3，更佳地为1：2。其中，所述的冷却析晶较佳地为先自然冷却至室温，再置于1～5℃中静置析晶。本专利技术中，室温一般是指15～30℃。其中，所述的过滤较佳地为减压过滤。其中，所述的干燥的温度较佳地为50～60℃，所述的干燥的时间较佳地为7～9小时。本专利技术中，所述的盐酸多巴酚丁胺固体较佳地为盐酸多巴酚丁胺无定型物固体。本专利技术的制备方法得到的盐酸多巴酚丁胺晶型的含量(HPLC纯度)高达99％以上。本专利技术还提供了上述盐酸多巴酚丁胺晶型在制备治疗器质性心脏病心肌收缩力下降引起的心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及术后低血压的药物中的应用。本专利技术又提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含有如上所述的盐酸多巴酚丁胺晶型和药学上可接受的载体。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术的盐酸多巴酚丁胺晶型纯度高、稳定性好、制备方法简便，而且重现性好，便于工业化推广应用。附图说明图1为本专利技术制得的盐酸多巴酚丁胺晶型的X-射线粉末衍射图谱。图2为本专利技术制得的盐酸多巴酚丁胺晶型的差示扫描量热法图谱(DSC)。图3为本专利技术制得的盐酸多巴酚丁胺晶型的热重分析图(TGA)。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下述实施例中，室温是指15～30℃。实施例1：盐酸多巴酚丁胺晶型的制备将50g盐酸多巴酚丁胺无定型固体加入50g甲醇中，加热至60℃搅拌溶解，再缓慢加入100g纯化水，停止加热，自然冷却至室温，放入4℃冰箱静置12h，减压过滤，滤饼放入真空干燥箱55℃干燥8h，得到42g盐酸多巴酚丁胺晶型，HPLC含量99.4％。该晶型的X-射线粉末衍射图和差示扫描图谱如图1、图2所示。实施例2：盐酸多巴酚丁胺晶型的制备将50g盐酸多巴酚丁胺无定型固体加入50g甲醇中，加热至60℃搅拌溶解，再缓慢加入100g乙醇，停止加热，自然冷却至室温，放入4℃冰箱静置12h，减压过滤，滤饼放入真空干燥箱55℃干燥8h，得到42.6g盐酸多巴酚丁胺晶型，HPLC含量99.2％。该晶型的X-射线粉末衍射图和差示扫描图谱如图1、图2所示。实施例3：盐酸多巴酚丁胺晶型的制备将50g盐酸多巴酚丁胺无定型固体加入50g甲醇中，加热至60℃搅拌溶解，再缓慢加入100g丙酮，停止加热，自然冷却至室温，放入4℃冰箱静置12h，减压过滤，滤饼放入真空干燥箱55℃干燥8h，得到41.3g盐酸多巴酚丁胺晶型，HPLC含量99.2％。该晶型的X-射线粉末衍射图和差示扫描图谱如图1、图2所示。效果实施例1：盐酸多巴酚丁胺晶型的X-射线粉末衍射图谱分析仪器设备：D/M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸多巴酚丁胺晶型，其特征在于，所述的盐酸多巴酚丁胺晶型在使用辐射源为Cu‑Kα的X‑射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ＝9.7°±0.2°、13.5°±0.2°、16.5°±0.2°、16.9°±0.2°、17.6°±0.2°、19.5°±0.2°、21.5°±0.2°、21.7°±0.2°、23.3°±0.2°、24.3°±0.2°、24.5°±0.2°、25.6°±0.2°、25.9°±0.2°、27.9°±0.2°、28.5°±0.2°、29.3°±0.2°、29.7°±0.2°、31.1°±0.2°、32.2°±0.2°、32.6°±0.2°、33.9°±0.2°和35.5°±0.2°处有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸多巴酚丁胺晶型，其特征在于，所述的盐酸多巴酚丁胺晶型在使用辐射源
为Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ＝9.7°±0.2°、13.5°±0.2°、16.5°±0.2°、
16.9°±0.2°、17.6°±0.2°、19.5°±0.2°、21.5°±0.2°、21.7°±0.2°、23.3°±0.2°、24.3°
±0.2°、24.5°±0.2°、25.6°±0.2°、25.9°±0.2°、27.9°±0.2°、28.5°±0.2°、29.3°±
0.2°、29.7°±0.2°、31.1°±0.2°、32.2°±0.2°、32.6°±0.2°、33.9°±0.2°和35.5°±0.2°
处有特征峰。
2.如权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺晶型，其特征在于，所述的盐酸多巴酚丁胺晶型
的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
3.如权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺晶型，其特征在于，所述的盐酸多巴酚丁胺晶型
的差示扫描量热法图谱中，在180℃～200℃有最大吸收峰；较佳地，在193.0℃有最大吸收
峰。
4.如权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺晶型，其特征在于，所述的盐酸多巴酚丁胺晶型
的差示扫描量热法图谱如图2所示。
5.如权利要求1～4中任一项所述的盐酸多巴酚丁胺晶型的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄臻辉，张志刚，刘伟，罗剑飞，刘民权，
申请(专利权)人：上海上药第一生化药业有限公司，上海紫源制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31