一种氨丁三醇有机酸盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种氨丁三醇有机酸盐及其制备方法和应用。本发明专利技术采用能被机体彻底降解的有机酸醋酸或乳酸与氨丁三醇混合制备氨丁三醇有机酸盐固体或溶液。氨丁三醇有机酸盐经口服或注射后，有机酸部分能够机体彻底分解，氨丁三醇保留在体内经肾脏排泄而呈现出碱化尿液、促进肾脏尿酸盐结石排出和其他酸性物质排出。氨丁三醇有机酸溶液具有较强pH缓冲功能，能中和或缓冲胃酸，因此口服也具有抗消化性溃疡的作用。氨丁三醇有机酸的pH接近中性，因此刺激性大大下降，注射给药不会因碱性过强过度中和碳酸而发生呼吸暂停，局部刺激作用也大大下降，使得氨丁三醇有机酸盐可以口服，而且在中和或缓冲胃酸的过程中不会产气，具有碳酸氢钠不可比拟的优势。

Ammonia butyl three alcohol organic acid salt, preparation method and application thereof

The invention discloses an ammonia butyl three alcohol organic acid salt and a preparation method and application thereof. The invention adopts the organic acid acetic acid or lactic acid which can be completely degraded by the organism to be mixed with ammonia butyl three alcohol to prepare the solid and the solution of the ammonia butyl alcohol or the organic acid salt of the three ethyl alcohol. Three organic acid ammonia butyl alcohol salt by oral or injection, the body part can completely decompose organic acids, ammonia butyl alcohol three retention and excretion by the kidneys showed alkaline urine, promote kidney uric acid salt gallstones and other acidic substances discharged. The three organic acid solution has strong pH buffering function, which can neutralize or buffer the gastric acid, so it has the function of resisting peptic ulcer. Ammonia butyl alcohol three organic acid pH close to neutral, thus stimulating greatly decreased, injection will not be too strong alkaline carbonate and excessive and apnea, local stimulation is also greatly reduced, making the ammonia butyl alcohol three organic acid salt can be taken orally, but not in the process of gas production in gastric acid neutralization or buffer that has the incomparable advantage of sodium bicarbonate.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药
，尤其涉及一种氨丁三醇有机酸盐及其制备方法和应用。
技术介绍
高尿酸血症和痛风是危害人们身体健康的常见病之一，随着生活水平的提高，高尿酸血症和痛风的发病率还在进一步攀升。人类的尿酸酶是假基因，不表达尿酸酶，尿酸即是人类嘌呤代谢的终产物。尿酸的极性高，含三个羟基，但水溶性很低，在37℃时溶解度约为70μg/ml。当机体体液含量高于该浓度时，容易产生沉淀，继发炎症反应引起组织器官损害。在37℃以下，尿酸的溶解度还会进一步下降。机体容易产生尿酸沉淀的组织器官依次是肾小管、末端关节、耳郭等；其中的肾脏损伤是高尿酸血症和痛风最常见的损害，常因肾结石最终引发肾功能衰竭危机生命。机体尿酸来源主要是机体细胞更替细胞核代谢产生的，另一个重要来源则是食物摄入的嘌呤类物质代谢产生的。正常情况下，机体三分之二以上的尿酸通过肾脏排泄，另不到三分之一的尿酸通过消化道排泄。针对尿酸的高尿酸血症和痛风的治疗方式主要有二：一是抑制黄嘌呤氧化酶，阻止尿酸的生成；二是增加尿酸的排泄。其中阻止尿酸生成的策略因为是“堵”的策略，不良反应多，远期效果有限，临床多用于高尿酸血症和痛风的急性期；其中增加尿酸排泄的策略因属于“疏”的策略，临床应用较多。由于目前认为尿酸的主要排泄途径是肾，目前多是采用促进肾脏排泄的方式实现的。促进肾脏排泄尿酸的方式目前也有两种方式，一种是碱化尿液，减少尿酸在肾小管结晶沉淀，尿酸是酸性物质，也容易分布到碱性尿液中，从而促进尿酸排泄。另一种方式是用药物如丙磺舒或苯溴马隆抑制肾小管的酸性转运体，阻止尿酸在肾小管的重吸收，从而促进尿酸的排泄。一般而言，酸性转运体抑制促尿酸排泄的效果较碱化尿液的能力强，但也带来一些问题，如酸性转运体抑制剂可能会导致肾小管内的尿酸浓度过高，从而加重肾小管尿酸结晶沉淀。而碱化尿液则有利于肾内的尿酸溶解排出，因此碱化尿液也常常是高尿酸血症和痛风防治的重要措施。前期研究(ZL201610340128.1)表明，不同的碱性溶液对尿酸溶解度的影响是不同的，其中碱性强弱不是制约尿酸溶解的唯一因素。总的来说有机碱促进尿酸的溶解能力强于无机碱，如氨丁三醇能在很大浓度范围内促进尿酸溶解，随着浓度的增加，溶解曲线中几乎不下降；但碳酸氢钠在60mM浓度时，其促尿酸溶解作用达到最大值，如果再升高碳酸氢钠浓度，尿酸的溶解度不升反降。氨丁三醇是一种可用于防治代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒的上市碱性药物，具有可靠的碱化尿液作用，但因为碱性太强，该制剂只能静脉注射，容易导致呼吸暂停等严重不良反应，临床较少使用。尽管目前常用碳酸氢钠碱化尿液辅助高尿酸血症和痛风的治疗，但碳酸氢钠在促尿酸溶解方面存在较多缺陷。如，钠离子大量摄入会加重心血管负担，口服产气等不良反应的存在，碳酸氢钠在高尿酸血症和痛风防治中的作用有限，且临床依从性也不是太好。从理论上讲，氨丁三醇能很好地碱化尿液并促尿酸溶解，但氨丁三醇是有机中强碱，只能静脉注射，但氨丁三醇还会引起低血糖、低血压、恶心、呕吐等，副作用较多，且有些比较严重。刺激性较强，静滴时，若漏于血管外，可引起组织坏死，并可引起血栓形成或静脉炎；大量快速滴入时，会导致呼吸中枢抑制，甚至使呼吸停止。因此不是高尿酸血症和痛风防治的最佳选择。实际上，氨丁三醇注射液在临床上作为储备药物仅用于呼吸性酸中毒，临床用量很少，国内仅有一家药厂生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供种氨丁三醇有机酸盐及其制备方法和应用。本专利技术在保留氨丁三醇碱化尿液作用的前提下，为了降低氨丁三醇的不良反应，使氨丁三醇类药物能够口服，用于碱化尿液、防治高尿酸血症和痛风。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种氨丁三醇有机酸盐的应用。进一步地，本专利技术提供所述氨丁三醇有机酸盐作为碱化血液药物在治疗或预防高尿酸血症中的应用。进一步地，本专利技术提供所述氨丁三醇有机酸盐在作为抗酸剂在治疗消化性溃疡药物中的应用。进一步地，本专利技术提供所述丁三醇作为碱化尿液药物在促进酸性物质排泄中的应用。所述氨丁三醇有机酸盐经口服或注射后，有机酸部分能够机体彻底分解，氨丁三醇保留在体内经肾脏排泄而呈现出碱化尿液、促进肾脏尿酸盐结石排出和其他酸性物质排出；氨丁三醇有机酸溶液具有较强pH缓冲功能，能中和或缓冲胃酸，因此口服也具有抗消化性溃疡的作用。作为优选，所述氨丁三醇有机酸盐中的有机酸为醋酸或乳酸；进一步优选，所述乳酸为L-乳酸。所述氨丁三醇有机酸盐成人每天使用的剂量以氨丁三醇计不超过7g；所述氨丁三醇有机酸盐的给药方式为口服或静脉滴注射。本专利技术还提供上述应用中采用的氨丁三醇有机酸盐。本专利技术还提供所述氨丁三醇有机酸盐的制备方法，制备氨丁三醇有机酸盐固体时将氨丁三醇固体和有机酸按摩尔比1：1在密闭条件下混合。制备氨丁三醇时将氨丁三醇有机酸盐溶液时将有机酸溶液滴加到氨丁三醇溶液中，控制pH为7.2-7.6；所述氨丁三醇溶液为含任意水分的溶液或混悬液，所述有机酸溶液为含任意水分的溶液或混悬液。目前氨丁三醇在碱化尿液、防治高尿酸血症和痛风的应用中，由于氨丁三醇碱性较强，不能直接口服，只能静脉注射，但静脉注射刺激性比较大，且不良反应较多，本专利技术将氨丁三醇制备成氨丁三醇有机酸盐，有机酸主要是醋酸或乳酸，制得的氨丁三醇有机酸盐既能口服又能静脉注射，不仅能够降低刺激性和副作用，而且同样具有碱化尿液、防治高尿酸血症和痛风的作用，口服还具有抗消化性溃疡的作用。氨丁三醇有机酸盐中的醋酸或乳酸均是体内能够彻底迅速降解的有机酸，氨丁三醇有机酸盐口服后从以盐的形式进入肝脏，而排出后即得到游离的氨丁三醇，醋酸和乳酸彻底代谢为二氧化碳和水，乙酸的降解速度快于乳酸。由于氨丁三醇极性高，化学性质稳定，不易被机体代谢，留下的氨丁三醇部分则能起到碱化血液的作用。由于进入体内的氨丁三醇主要通过尿液排泄，且不易被重吸收，继而氨丁三醇可以碱化肾小管环境，能够使沉积的酸性物质溶解从而排出体外。本专利技术提供的氨丁三醇盐是弱碱性物质，pH与血液相近，与直接使用氨丁三醇相比，刺激性很低，继而能够避免或大大减轻因碱性过强而带来的不良反应和安全性问题。而且，醋酸和乳酸均为机体可降解酸，也是化学性质较稳定的常见医药工业原料，将氨丁三醇制成醋酸盐和乳酸盐后，其化学性质的稳定性有保障，且成本较低。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的氨丁三醇有机酸的pH接近中性，因此刺激性大大下降，注射给药不会因碱性过强过度中和碳酸而发生呼吸暂停，局部刺激作用也大大下降；也因为刺激性大大下降，使得氨丁三醇有机酸盐可以口服，而且在中和或缓冲胃酸的过程中不会产气，具有碳酸氢钠不可比拟的优势。另外，氨丁三醇有机酸盐不含钠离子，对心血管的影响也将比碳酸氢钠轻微。附图说明图1为氨丁三醇醋酸盐灌胃对高尿酸血症大鼠的体重影响；灌胃造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇醋酸盐溶液灌胃5天后，大鼠的体重变化不明显；图2为氨丁三醇醋酸盐灌胃对高尿酸血症大鼠的肾脏保护作用(肾指数)；使用腺苷(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠的肾脏发生肿大(肾指数增加)。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨丁三醇有机酸盐的应用。

【技术特征摘要】
1.一种氨丁三醇有机酸盐的应用。2.一种氨丁三醇有机酸盐作为碱化血液药物在治疗或预防高尿酸血症中的应用。3.一种氨丁三醇有机酸盐作为碱化尿液药物在促进酸性物质排泄中的应用。4.一种氨丁三醇有机酸盐作为抗酸剂在治疗消化性溃疡中的应用。5.如权利要求1～4任一所述的应用，其特征在于，所述氨丁三醇有机酸盐中的有机酸为醋酸或乳酸。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述乳酸为L-乳酸。7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述氨丁三醇有机酸盐成人每天使用的剂量以氨丁三醇计不超过7g；所述氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：段为钢，云宇，殷华，吕小满，杨榕，董鲜祥，张路梅，李月，段金连，
申请(专利权)人：云南中医学院，
类型：发明
国别省市：云南;53