3-氨基吡咯烷酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及下列通式（Ⅰ）的３－氨基吡咯烷酮衍生物与类似物及其药学上可接受的盐和用途，其中ｍ是整数１至３；Ｘ是亚甲基、氧、硫或ＮＲ↑［６］基团；Ｒ↑［１］是直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］亚烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］亚炔基链，可选地被ＣＦ↓［３］、苯基、苯氧基或萘基取代，或者苯基，这些芳族环可选地被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤素、三氟甲基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基取代；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基链、卤素、三氟甲基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；它们具有钠和／或钙通道调控剂的活性，因此可用于预防、减轻和治愈广泛的病变，包括但不限于心血管、炎性、眼科、泌尿、代谢和胃肠疾病，其中上述机理已被描述为扮演病理学角色。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及下列通式I的3-氨基吡咯烷酮衍生物和类似物 及其药学上可接受的盐，它们具有钠和/或钙通道调控剂的活性，因此可用于预防、减轻和治愈广泛的病变，包括但不限于神经、精神病、心血管、炎性、眼科、泌尿、代谢和胃肠疾病，其中上述机理已被描述为扮演病理学角色。
技术介绍
化学背景WO97/05111公开了通式II的N-(4-取代的-苄基)-2-氨基内酰胺衍生物 其中m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；X是O、S、CH2或NH；每个R和R1独立地是氢、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基或三氟甲基；每个R2、R3和R4独立地是氢、可选被羟基取代的C1-C6烷基或者C3-C7环烷基。本专利技术化合物对中枢神经系统(CNS)具有活性，可以用于治疗，例如作为抗癫痫剂，治疗帕金森氏病，作为神经保护剂，例如预防或治疗与中风、缺血、CNS创伤、低血糖或手术有关的神经元损失，并治疗或预防神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征或亨廷顿舞蹈病；它们也可以用作抗抑郁剂、催眠剂和镇痉剂。在WO96/40679、WO95/33719和US3,714,175中，要求保护N-取代的吡咯烷酮衍生物，它们分别具有抗凝血剂(Xa因子)、除草剂和肌肉松弛剂的活性。在EP0362941中，要求保护N-OH取代的吡咯烷酮衍生物，它们具有抗惊厥剂、肌肉松弛剂和抗神经变性障碍的活性。生物学背景众所周知，钠通道在神经元网络中扮演重要角色，将电脉冲迅速传递遍及细胞和细胞网络，由此协调从运动到认知的高级过程。这些通道是大型跨膜蛋白质，它们能够在不同的状态之间切换，从而对钠离子具有选择性的通透性。就这种过程而言，需要动作电位使膜去极化，因此这些通道是电压-门控的通道。过去几年，已经对钠通道有了更好的了解，开发了与它们相互作用的药物。已经清楚的是，大量作用机理未知的药物实际上通过调控钠通道传导性来发挥作用，包括局部麻醉剂、I类抗心律失常剂和抗惊厥剂。已经发现神经元钠通道阻滞剂应用于治疗癫痫(苯妥英和卡马西平)、双向精神障碍(拉莫三嗪)、预防神经变性和减少神经病性疼痛。各种使神经元兴奋性稳定的抗癫痫药对神经病性疼痛有效(加巴喷丁)。另外，在若干炎性疼痛模型中已经观察到钠通道表达或活性的增加，提示了钠通道在炎性疼痛中的角色。钙通道是跨膜性多亚单位蛋白质，可控制钙离子从细胞外液进入细胞。通常，钙通道是电压依赖性的，被称为电压敏感性钙通道(VSCC)。VSCC见于哺乳动物神经系统各处，在那里它们调节诸如细胞兴奋性、递质释放、细胞内代谢、神经分泌活性和基因表达等不同活性。动物中所有“可兴奋的”细胞、例如中枢神经系统(CNS)的神经元、外周神经细胞和肌肉细胞、包括骨骼肌、心肌和静脉与动脉平滑肌的那些，都具有电压依赖性钙通道。钙通道在调节细胞内钙离子水平方面具有核心角色，这对细胞活力和功能而言是很重要的。细胞内钙离子浓度在动物的大量生命过程中都有牵连，例如神经递质释放、肌肉收缩、起博点活性和激素分泌。据信钙通道与某些疾病状态有关联。大量可用于治疗哺乳动物、包括人类各种心血管疾病的化合物被认为通过调控存在于心脏和/或血管平滑肌中的电压依赖性钙通道的功能来发挥它们的有益效果。对钙通道具有活性的化合物也已牵涉于疼痛的治疗中。确切而言，鉴于它们的组织分布以及若干药理研究的结果，负责神经递质调节的N-型钙通道(Cav2.2)被认为在伤害感受传递中扮演显著角色。这种假设已经在临床上得到齐诺考肽(zinocotide)的验证，这是一种从海洋小螺Conus Magus毒液衍生的肽。这种肽的治疗用途的限制在于它必须对人类鞘内给药(Bowersox S.S.和Luther R.Toxicon，1998，36，11，1651-1658)。所有这些发现都表明，具有钠和/或钙通道阻滞作用的化合物在预防、减轻和治愈广泛的病变中具有很高的治疗潜力，所述病变包括神经、精神、心血管、泌尿、代谢和胃肠疾病，其中上述机理已被描述为扮演病理学角色。有很多文章和专利描述过用于治疗或调控多种障碍的钠通道和/或钙通道调控剂或拮抗剂，例如它们用作局部麻醉剂、抗心律失常剂、止吐剂、抗躁狂抑郁剂、治疗单极性抑郁、心血管疾病、尿失禁、腹泻、炎症、癫痫、神经变性病症、神经细胞死亡的药物、抗惊厥剂、治疗神经病性疼痛、偏头痛、急性痛觉过敏与炎症、肾病、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、尿道障碍、胃肠运动障碍、早产、肥胖的药物。大量不完全列表如下所示。广泛和充分的在先技术概述报道于WO03/057219(和其中的参考文献)中；下列参考文献报道了在先技术的进一步汇集Alzheimer，C.Adv.Exp.Med.Biol.2002，513，161-181；Vanegas，H.；Schaible，H.Pain 2000，85，9-18；美国专利5,051,403；美国专利5,587,454；美国专利5,863,952；美国专利6,011,035；美国专利6,117,841；美国专利6,362,174；美国专利6,380,198；美国专利6,420,383；美国专利6,458,781；美国专利6,472,530；美国专利6,518,288；美国专利6,521,647；WO 97/10210；WO 03/018561。
技术实现思路
本专利技术涉及式I化合物及其药学上可接受的盐在制备药物中的用途， 其中m是整数1至3；X是亚甲基、氧、硫或NR6基团；R1是直链或支链C1-C8烷基或C3-C8亚烯基或C3-C8亚炔基链，可选地被CF3、苯基、苯氧基或萘基取代，或者苯基，这些芳族环可选地被一个或多个C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基或C1-C4烷氧基取代；R2、R3独立地是氢、C1-C3烷基链、卤素、三氟甲基、羟基或C1-C4烷氧基；R4、R5、R6独立地是氢或C1-C6烷基；该药物用于治疗疼痛、偏头痛、认知障碍、炎症、胃肠道障碍、生殖泌尿道障碍、眼科疾病、肥胖。本专利技术也涉及通式I化合物，其中m、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义，其条件是-若R1是苯基、苄基、2-苯乙基或3-苯丙基，可选地和独立地在苯基环上被一个或两个C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基或三氟甲基取代；X是氧、硫、亚甲基或-NH-，则R2和R3至少有一个不是氢。所放弃的化合物由WO 97/05111已知。-如果m是3，R1-X是4-苄氧基，R2、R4和R5是氢，则R3不是3-甲氧基(CGX-0154772)，和-如果m是3，R1-X是3-苄氧基，R2、R4和R5是氢，则R3不是4-甲氧基(CGX-0154682)。苯基环中可选的取代基R1-X、R2和R3可以位于任何位置。式I化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，有机酸例如乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等。优选使用的本专利技术化合物是这样的式I化合物，其中m是1或2，X是氧或亚甲基或NH或NCH3，R1是C1-C8烷基链，可选地被CF3、苯基或苯氧基取代，其中R1中的芳族环可选地被一个或两个卤素或甲氧基或三氟甲基取代，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，＊＊＊Ⅰ其中ｍ是整数１至３；Ｘ是亚甲基、氧、硫或ＮＲ↑［６］基团；Ｒ↑［１］是直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］亚烯基 或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］亚炔基链，可选地被ＣＦ↓［３］、苯基、苯氧基或萘基取代，或者苯基，这些芳族环可选地被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤素、三氟甲基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基取代；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］独立地是 氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基链、卤素、三氟甲基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；该药物用于治疗疼痛、偏头痛、认知障碍、炎症、胃肠道障碍、生殖泌尿 道障碍、眼科疾病、肥胖。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F塔勒尔，CM萨比多戴维，S梅斯特罗尼，LF拉韦利亚，P萨尔瓦蒂，
申请(专利权)人：纽朗制药公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]