羧酸和其衍生物以及含有它们的药物组合物制造技术

根据本发明专利技术，提供有疗效的化合物，包括式Ｒ－ＣＯＯＨ的两亲羧酸，或这类化合物的盐或酯或酰胺，其中Ｒ表示１０－２４个碳原子的饱和或不饱和烷基链，基中一个或多个碳原子可以被杂原子代替，其中一个或多个碳或杂原子链成员非强制性地形成环的部分，并且其中所述的链非强制性地被烃基，杂环基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷基，羟基，羧基，卤素，苯基或（羟基－，低级烷基－，低级烷氧基－，低级烯基－或低级炔基）－取代的苯基，Ｃ３－Ｃ７环烷基或（羟基－，低级烷基－，低级烷氧基－，低级烯基－或低级炔基）－取代的Ｃ３－Ｃ７环烷基取代，其中所述的化合物可以内生性地转化为其各自的辅酶Ａ硫酯。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有治疗作用的化合物和用这类化合物治疗某些疾病/综合症的方法。参考文献下列参考文献以在申请的相关部位的括号或上标中的数字引入本申请中。1、Sladek，F.M.，Zhong，W.M.，Lai，E.Darnell，J.E.，Jr.Gene Dev.4，2353-2365(1990)2、Sladek，F.M.，in Liver Gene Expression(eds.Tronche，F.& Yaniv，M.)pp.207-230，R.G.Landes Co.，Austin，TX(1994)3、The Metabolic and Inherited Bases of Inherited Disease(eds.，Scriver，C.R.，Beaudet，A.L.，Sly，W.S.，Valle，D.)Vol.II Part 8，1995(McGraw-Hill，Inc.)4、Yamagata，K.Et al.，Nature 384，458-460(1996)5、DeFronzo，R.A.& Eleaterrio，F.Diabetes Care 14，173-194(1991)6、Leff，T.，Reue，K.，Melian，A.，Culver，H.& BreslowJ.L.J.Biol.Chem.264，16132-16137(1989)7、Cave，W.t.FASEB J.5，2160-2166(1991)8、Chin，J.P.F.Prost.Leuk.Essent.Fatty Acids 50，211-222(1994)9、Grundy，S.M.& Denke，M.A.J.Lipid Res.31，1149-1172(1990)10、Storlien，L.H.et al.，Science 237，885-888(1987)11、Unger，R.H.Diabetes 44，863-870(1995)12、Morris，M.c.，Saks，F.& Rosner，B.Circulation 88，523-533(1993)13、Hultin，M.B.Prog.Hemost.Thromb.10，215-241(1991)14、Bar-Tana，J.，Rose-Kahn，G.，Frenkel，B.，Shafer，Z.& Fainaru，M.J.Lipid Res.29，431-441(1998)15、Tzur，R.，Rose-Kahn，G.，Adler，J.& Bar-Tana，J.Diabetes 37，1618-1624(1988)16、Tzur，R.，Smith，E.& Bar-Tana，J.Int.J.Obesity 13，313-326(1989)17、Russel，J.C.，Amy，R.M.，Graham，S.E.，Dolphin，P.J.& Bar-Tana，J.Arteriorscler.Thromb.Biol.15，918-923(1995)上述出版物，专利和专利申请的内容全文引入本文，好象各个出版物，专利和专利申请的语言明确和各自包括在本文中一样。
技术介绍
肝细胞核因子-4α1(HNF-4α)(在文献2中综述)是核受体的超家族的孤独成员。HNF-4α在成人和胚胎肝，肾，肠和胰腺中表达，并通过同源重组破坏鼠HNF-4α而导致胚胎死亡。与其他超家族的孤独成员一样，HNF-4α受体由包含通过铰链区与疏水的C-端配体结合区域连接的很保守的N-端DNA结合区域组成。两种HNF-4α同种型已经被克隆和表征HNF-4α1和包含具有插入C-端区域的10个氨基酸的剪接变体的HNF-4α2。HNF-4α是一种基因表达激活剂。由HNF-4α的转录激活通过其作为同源二聚体与靶基因的反应DR-1启动子序列结合而介导，导致转录起始复合物的激活。由HNF-4α(在文献2中综述)激活的基因编码各种酶和与脂蛋白，胆固醇和甘油三酯代谢(载脂蛋白AI，AII，AIV，B，CIII，微粒体甘油三酯转移蛋白，胆固醇7α羟化酶)，脂质代谢(线粒体中链脂肪酰基-CoA脱氢酶，过氧化物酶体脂肪酰基-CoA氧化酶，与脂肪酰基ω-氧化和类固醇羟基化关联的细胞色素P-450同工酶，脂肪酸结合蛋白，细胞内视黄醇结合蛋白II，运甲状腺素蛋白)，葡萄糖代谢(烯醇丙酮酸磷酸羧激酶，丙酮酸激酶，醛缩酶，glut2)，氨基酸代谢(酪氨酸氨基转移酶，鸟氨酸转氨甲酰酶)，血液凝固(因子VII，IX，X)，铁代谢(运铁蛋白，血红蛋白)和巨噬细胞激活(肝细胞生长因子类蛋白/巨噬细胞刺激蛋白，乙肝核心和X蛋白，人HIV-1的长端重复，α-1抗胰蛋白酶)相关的蛋白。一些被HNF-4α激活的基因在动脉粥样化形成，癌症，自身免疫和一些其他疾病3的开始和进程中扮演重要角色。载脂蛋白B，AIV和CIII以及微粒体甘油三酯转移蛋白的超量表达由于极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒的超量生产以及其血浆清除率的降低，将导致血脂蛋白异常(联合的血甘油三酯高和血胆固醇高)。类似地，引起HNF-4α/HNF-1-诱导的胰胰岛素超量表达/超量分泌的过强的胰糖酵解率将导致引起胰岛素抵抗的高胰岛素血。确实，HNF-4α和HNF-1的突变最近显示是青年成熟期发作糖尿病(MODY)的原因4。与HNF-4α-诱导的肝烯醇丙酮酸磷酸羧激酶的超量表达和过量的肝脏葡萄糖生产联合的胰岛素抵抗将导致最终引起非胰岛素依赖糖尿病(NIDDM)的葡萄糖耐受力降低(IGT)。而且，高胰岛素血今天已被认识到在特发性高血压的开始和进程中作为重要的病因，因此HNF-4α控制的基因的超量表达可以进一步引发高血压。而且，也许与血纤维蛋白溶解抑制剂(例如，血纤维蛋白溶酶激活物抑制剂-1)联合的凝血因子的HNF-4α-诱导的超量表达引起血栓的过量形成和血纤维蛋白溶解降低，伴随着动脉粥样硬化倾向性的加重。血脂蛋白异常，肥胖，IGT/NIDDM，高血压和凝血/血纤维蛋白溶解缺陷最近已经被认识到由一个统一的综合征(综合征-X，代谢综合征，胰岛素抵抗综合征)5串在一起。引起HNF-4α控制的基因的超量表达的HNF-4α的高转录活性可以确切地解释综合征-X类型的病因学联系。综合征-X类型和综合征今天全部被认识到是西方社会动脉粥样化心血管疾病的主要危险因素，这暗示HNF-4α引发并促进动脉粥样化形成。而且，因为乳腺，结肠和前列腺癌在患综合征-X的个体中被引发和促进，所以HNF-4α控制的基因的超量表达可以与这些癌的开始和进程关联。除了由HNF-4α在综合征-X相关的基因表达中扮演的角色外，HNF-4α还激活对与调节自身免疫反应过程相关蛋白编码的基因表达。因此，巨噬细胞刺激蛋白的HNF-4α-诱导的超量表达可以引起巨噬细胞对自身抗原或交叉反应抗原的致敏作用，因而引发和加重自身免疫疾病，例如，风湿性关节炎，多发性硬化和牛皮癣的病情。而且，因为乙肝核心和X蛋白，以及人HIV-1的长端重复的转录由HNF-4α控制，所以HNF-4α可以与由这些病毒剂引发的感染过程的调节关联。因为HNF-4α本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述的组合物包括治疗有效量的式Ｒ－ＣＯＯＨ化合物，或这类化合物的盐或酯或酰胺，其中Ｒ表示１０－２４个碳原子的饱和或不饱和烷基链，其中一个或多个碳原子可以被杂原子代替，其中一个或多个碳或杂原子链成员非强制性地形成环的部分，并且其中所述的链非强制性地被烃基，杂环基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷基，羟基，羧基，卤素，苯基或（羟基－，低级烷基－，低级烷氧基－，低级烯基－或低级炔基）－取代的苯基，Ｃ３－Ｃ７环烷基或（羟基－，低级烷基－，低级烷氧基－，低级烯基－或低级炔基）－取代的Ｃ３－Ｃ７环烷基取代，其中所述的化合物可以内生性地转化为其各自的辅酶Ａ硫酯，ＲＣＯＳＣｏＡ。

【技术特征摘要】
IL 1997-6-26 1211651.一种药物组合物，所述的组合物包括治疗有效量的式R-COOH化合物，或这类化合物的盐或酯或酰胺，其中R表示10-24个碳原子的饱和或不饱和烷基链，其中一个或多个碳原子可以被杂原子代替，其中一个或多个碳或杂原子链成员非强制性地形成环的部分，并且其中所述的链非强制性地被烃基，杂环基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷基，羟基，羧基，卤素，苯基或(羟基-，低级烷基-，低级烷氧基-，低级烯基-或低级炔基)-取代的苯基，C3-C7环烷基或(羟基-，低级烷基-，低级烷氧基-，低级烯基-或低级炔基)-取代的C3-C7环烷基取代，其中所述的化合物可以内生性地转化为其各自的辅酶A硫酯，RCOSCoA。2.根据权利要求1所述的组合物，其中R选自ω-羧基，ω-羟基硼，和ω-羟基链。3.根据权利要求1所述的组合物，其中RCOOH是祛脂酸或纤维酸，或其盐，酯，酰胺，或衍生物。4.根据权利要求1所述的组合物，其中RCOOH是非甾类消炎药(NSAID)。5.根据权利要求1所述的组合物，其中RCOOH是长链脂肪酸。6.根据权利要求5所述的组合物，其中脂肪酸选自硬脂酸(18∶0)油酸(18∶1)亚油酸(18∶2)亚麻酸(18∶3)二十碳五烯酸(20∶5)二十二碳六烯酸(22∶6)7.根据权利要求1所述的组合物，其中有效化合物选自下列化合物，其中R是ω-羧基，而RCOOH选自如下组成的一组1，16-十六烷二酸，1，18-十八烷二酸，2，2，15，15-四甲基十六烷-1，16-二酸，2，2，17，17-四甲基十八烷-1，18-二酸，3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸，3，3，16，16-四甲基十八烷-1，18-二酸，4，4，13，13-四甲基十六烷-1，16-二酸，4，4，15，15-四甲基十八烷-1，18-二酸。8.根据权利要求1所述的组合物，其中R是ω-羟基硼，而RCOOH选自如下组成的一组16-B(OH)2-十六烷酸，18-B(OH)2-十八烷酸，16-B(OH)2-2，2-二甲基十六烷酸，18-B(OH)2-2，2-二甲基十八烷酸，16-B(OH)2-3，3-二甲基十六烷酸，18-B(OH)2-3，3-二甲基十八烷酸，16-B(OH)2-4，4-二甲基十六烷酸，18-B(OH)2-4，4-二甲基十八烷酸。9.根据权利要求1所述的组合物，其中R是ω-羟基，而RCOOH是选自如下组成的一组16-羟基十六烷酸，18-羟基十八烷酸，16-羟基-2，2-二甲基十六烷酸，18-羟基-2，2-二甲基十八烷酸，16-羟基-3，3-二甲基十六烷酸，18-羟基-3，3-二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹考伯巴塔那，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学依萨姆研究发展公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]