本发明专利技术提供了包括针对呼吸炎症的病理因素的嗜中性白细胞弹性蛋白酶(NE)-靶向剂的组合物。NE-靶向剂主要破坏NE和Syn-1脱落的胞外域之间的结合，导致NE被蛋白酶抑制剂或抗弹性蛋白酶所抑制。非抗凝剂肝素衍生物或片段是示例性NE-靶向剂。组合物优选包括有助于活性剂的递送的载体，如干粉制剂中的壳聚糖或乳糖。本发明专利技术还公开了所述组合物在制备用于治疗呼吸疾病的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请总体涉及针对复发性气道炎症(recurrent airway inflammation)中的未被抑制的(unopposed)嗜中性白细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase)的活性的组合物，和它们用于治疗呼吸疾病中这种病症(ailments)的方法。相关申请 本申请要求2010年2月26日提交的U. S. S. N. 61/308, 597的优先权。
技术介绍
慢性呼吸炎症(CPI)是一种全球范围的常见疾病，造成了沉重的经济负担。对炎症控制不佳是许多呼吸病症包括支气管扩张症(bronchiectasis)和慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary disease, C0PD)中组织破坏和肺功能下降的根本原因。COPD是一种进行性炎症性病症，其特征为气道和肺泡中弹性降低，肺泡之间的壁的炎症并恶化。这导致较少的空气流入和流出肺部及各种症状，包括粘液形成增加、气喘、呼吸短促和胸闷。虽然烟草吸食被公认为主要危险因素，仅仅约10%的吸烟者发展慢性呼吸炎症，这表明暴露于其它污染物、遗传因素和儿童感染史也可能导致疾病的发展。世界卫生组织(WorldHealth Organization)预测，到2030年COPD将从全球第五位最常见死亡原因上升至第四位最常见的。预计这种增长在发展中国家尤为突出。目前，慢性呼吸炎症的治疗主要是控制症状，但在停止疾病的进展上收效甚微。常规处方的抗生素用以控制细菌定植(bacterial colonization),并给予支气管扩张剂以减轻气流限制。虽然这些干预措施有助于控制恶化并改善症状，但它们没有显著影响根本的致病机制，所以不能停止肺功能的下降和其它与疾病进展相关的恶化。其他治疗选择包括粘液溶解剂(mucolytics)、抗炎剂和支气管肺的卫生治疗(bronchopulmonary hygienetherapy)，然而，这些治疗的好处是不清楚的，并且它们的效果的临床研究是矛盾的。因此，迫切需要针对致病因素用于有效治疗慢性呼吸炎症的药物。因此，本专利技术的目标是提供减少、治疗、抑制或缓解呼吸病症如慢性呼吸炎症的一种或多种症状的方法和组合物。专利技术概述 本专利技术提供了包括抑制呼吸炎症的致病因素的嗜中性白细胞弹性蛋白酶(NE)-靶向剂(targeting agent)的组合物。NE-祀向剂主要破坏NE和Syn-Ι脱落的胞外域(shedectodomains)之间的结合，导致NE被蛋白酶抑制剂或抗弹性蛋白酶所抑制。非抗凝剂肝素衍生物或片段是典型的NE-靶向剂。组合物优选包括有助于活性剂的递送的载体，如干粉制剂中的壳聚糖或乳糖。本专利技术还提供了制备非抗凝剂肝素的方法。本专利技术还公开了施用公开的组合物以治疗呼吸疾病和病症的方法。方法包括将有效量的包括NE-靶向剂的药物组合物施用于其需要的受试者以降低嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性。在优选的方法中，将有效量的药物组合物施用于其需要的受试者以降低、抑制或缓解慢性呼吸炎症的一种或多种症状。在最优选的实施方案中，将该组合物作为干粉经过鼻内或通过吸入而施用。本专利技术还提供了包括NE-靶向剂的试剂盒。本专利技术还公开了公开的组合物在制备用于治疗呼吸疾病和病症的药物中的用途。附图简要说明 图I是描述通过类肝素酶-III(h印aritinase-III)片段化并通过凝胶过滤分离的肝素糖类的洗脱模式的图。将在232 nm处的样品吸光度(- -)和氯化十六烷基吡啶(CPC)的浊度试验(_ ■_)绘制为级分数的函数。峰I-IV分别代表八肝素糖类、六肝素糖类、四肝素糖类和二肝素糖类。Vtl =空体积，Vt =总体积。图2 A是描述作为浓度(μΜ) 的函数的商售的未消化的肝素(猪肠道产品)(__)以及八糖(_ ■ _ )、六糖(_ ▲ _ )、四糖(_ O _ )、和二糖(_ · _)糖片段对因子Xa活性的抑制(吸光度)的图。图2 B是描述作为浓度(μΜ)的函数的商售的未消化的肝素(_ -)以及八糖(-■-)、六糖(-▲-)、四糖(-〇-)和二糖(-·-)糖片段对因子IIa活性的抑制(吸光度)的图。图3是描述施用壳聚糖(左手，白色条)或Hp-壳聚糖(右手，白色条)的假空气组(白色条)和施用壳聚糖(左手，黑色条)或Hp-壳聚糖(右手，黑色条)的香烟烟雾组(黑色条)中嗜中性白细胞的数量(支气管肺泡灌洗液(BALF)中发现的总细胞的百分比)的条状图。* = P小于O. 001。图4是描述施用壳聚糖的假空气组(垂直影线)、施用Hp-壳聚糖的假空气组(水平影线)、施用壳聚糖的吸烟组(实心黑色)和施用Hp-壳聚糖的吸烟组(斜线影线)中的嗜中性白细胞弹性蛋白酶(NE)的浓度(ηΜ)的条状图。* = P小于O. 001。图5是描述施用壳聚糖(左手，白色条)或Hp-壳聚糖(右手，白色条)的假空气组(白色条)和施用壳聚糖(左手，黑色条)或Hp-壳聚糖(右手，黑色条)的香烟烟雾组(黑色条)中的α-I-抗胰蛋白酶(Ci1AT)与嗜中性白细胞弹性蛋白酶(NE)摩尔比的条状图。**= P 小于 O. 01。图6是描述施用壳聚糖(左手，白色条)或Hp-壳聚糖(右手，白色条)的假空气组(白色条)和施用壳聚糖(左手，黑色条)或Hp-壳聚糖(右手，黑色条)的香烟烟雾组(黑色条)中的髓过氧化物酶(MPO)的活性(mU/ml)的条状图。这些单位测量大鼠支气管肺泡灌洗液中的MPO活性的条状图。MPO活性的一个单位被定义为在37°C，每分钟降解I微摩尔过氧化物的活性。* = P小于O. 001。图7是描述施用壳聚糖(左手，白色条)或Hp-壳聚糖(右手，白色条)的假空气组(白色条)和施用壳聚糖(左手，黑色条)或Hp-壳聚糖(右手，黑色条)的香烟烟雾组(黑色条)中的以平均线性截距(Lm(Mm))衡量的空间扩大。* = P小于O. 001。**= P小于 O. 01。专利技术的详细说明 I.定义 关于公开的疾病的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以减少、防止或抑制一种或多种与呼吸疾病或病症如慢性肺部炎症相关的生化指标或症状，或另外提供所需的药理和/或生理作用的剂量。这些术语也可与结合多配体蛋白聚糖-l(syndecan-l)的嗜中性白细胞弹性蛋白酶(NE)的减少，或NE活性降低使用。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖性的变量(例如，年龄、免疫系统健康等)、疾病和受影响的治疗。术语“个体”、“受试者”和“患者”在此处可互换使用，是指哺乳动物，包括，但不限于，啮齿动物、类人猿、人类、哺乳类家畜、哺乳类运动动物和哺乳类宠物。此处所用的术语“肝素衍生物”包括，但不限于，从沿天然肝素或其片段的直链的修饰而获得的物质以及天然肝素的片段。此处所用的术语“多配体蛋白聚糖-I (Syn-I) ”共同地是指多配体蛋白聚糖_1和多配体蛋白聚糖-I的脱落的胞外域。II.组合物 A.嗜中性白细胞弹性蛋白酶靶向剂 嗜中性白细胞弹性蛋白酶(NE)(也称为白细胞弹性蛋白酶，ELA2(弹性蛋白酶2，嗜中性白细胞))是一种具有广泛底物特异性的丝氨酸蛋白酶。气道感染/炎症过程中嗜中性白细胞分泌NE，NE破坏细菌，当未被抑制时，破坏宿主组织。然而，当在包括支气管扩张和慢性阻塞性肺病(本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DKY沈，MSM叶，CH陈，VOY梁，
申请(专利权)人：香港大学，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。