孕激素固体分散体微丸及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种孕激素固体分散体，包括孕激素和载体，孕激素均匀分布在载体中，孕激素选自孕二烯酮、孕三烯酮或左炔诺孕酮，载体包含选自HP‑β‑CD或Eudragit EPO的亲水性聚合物。载体还包含选自Cremophor EL或Gelucire 44/14的表面活性剂。本发明专利技术还提出一种孕激素固体分散体微丸，包括微丸丸芯及附着于其表面的孕激素固体分散体。本发明专利技术还提出利用流化床包衣技术制备孕激素固体分散体微丸的方法。本发明专利技术显著改善孕激素药物的溶出度和含量均匀度，提高孕激素的生物利用度；同时，本发明专利技术利用流化床技术集处方制备、干燥和成型于一体，能提高制剂工艺可控性，缩短制剂制备时间，并简化药物制备工艺，适合工业化生产。

Progesterone solid dispersion pellet and preparation method thereof

The invention discloses a solid dispersion comprising progesterone, progesterone and progesterone are uniformly distributed in the carrier, carrier, progesterone from gestodene, pregnant three ketene or levonorgestrel, hydrophilic polymer carrier containing selected from HP CD or Eudragit beta EPO. The carrier further comprises a surfactant selected from the group consisting of Cremophor EL or Gelucire 44/14. The invention also provides a progesterone solid dispersion pellet comprising a pellet core and a progesterone solid dispersion attached to the surface thereof. The invention also provides a method for preparing progesterone Solid Dispersion Pellets by using a fluid bed coating technique. The invention of progesterone significantly improved drug dissolution and uniformity of progesterone, improve the bioavailability of; at the same time, the invention uses the fluidized bed technology set prescription preparation, drying and molding in one, can improve the preparation process controllability, shorten the time of preparation preparation, and preparation process of medicine for Jane, is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
孕激素固体分散体微丸及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体地说，本专利技术涉及一种孕激素固体分散体微丸及其制备方法。
技术介绍
孕二烯酮(Gestodene，GSD)是第三代合成甾体孕激素，是迄今为止活性最强、使用剂量最低的孕激素，主要用于避孕、生殖相关肿瘤治疗及激素替代治疗等方面。目前GSD上市剂型主要为GSD与炔雌醇(Ethinylestradiol，EE)组成的不同规格的复方口服片剂。其中，GSD的日服用剂量规格有75μg和60μg，它们分别为美国惠氏公司生产的“Minulet”(含75μgGSD和30μgEE)和“Minesse”(含60μgGSD和15μgEE)。此外，一些非口服形式的GSD长效制剂已进入不同阶段的临床研究。BayerHealthCare公司研发的低剂量GSD和EE复方透皮贴剂已完成III期临床，每天释放GSD57～66μg。上海市计划生育科学研究所研发的一根型GSD皮下埋植剂正在开展III期临床研究，每天释放GSD30μg。对于口服给药系统而言，药物的溶解度是影响其生物利用度的主要因素。GSD在水中的溶解度约为8μg/mL，属于难溶性药物；且由于其活性极强，临床应用具有低剂量的特殊要求，不易与处方中其它成分混合均匀，因此对制备技术和方法的要求较高。固体分散技术是将药物以分子、胶体、微晶或无定型状态高度均匀地分散在固态载体上的一种制剂技术，能有效提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，并增加药物稳定性。制备固体分散体的主要方法有熔融法、溶剂蒸发法、喷雾干燥法及流化床法等。现有技术中存在含有GSD与EE的固体分散体片剂[1]，但是该片剂依然存在溶出度不够理想、制备工艺重现性难以把控、工艺复杂等缺陷，还有进一步改进的余地。现有技术中国专利申请CN102018657A
技术实现思路
技术课题本专利技术的技术课题是如何进一步提高GSD等孕激素类药物的溶出度以及孕激素在载体中的分散均匀度。解决技术课题的技术方案本专利技术旨在提供一种孕激素固体分散体微丸，该微丸包括作为赋形剂的微丸丸芯及附着于所述微丸丸芯表面的孕激素固体分散体。所述微丸丸芯为蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯等。孕激素固体分散体包括孕激素和载体，所述孕激素均匀分布在所述载体中。所述孕激素与所述载体的质量比为1:1-1:40，优选的孕激素与载体的质量比为1:25-1:35。所述孕激素选自孕二烯酮、孕三烯酮或左炔诺孕酮。所述载体包括亲水性聚合物，亲水性聚合物为羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(质量比1:2:1)共聚物(EudragitEPO)。所述载体还可以包括表面活性剂，表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)或月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire44/14)。所述载体中，亲水性聚合物与表面活性剂质量比为1:1-10:1，优选为2:1-5:1。所述孕激素固体分散体的处方可以为HP-β-CD-孕激素、HP-β-CD-CremophorEL-孕激素、HP-β-CD-Gelucire44/14-孕激素、EudragitEPO-孕激素、EudragitEPO-CremophorEL-孕激素或EudragitEPO-Gelucire44/14-孕激素。所述孕激素固体分散体的最优选处方为HP-β-CD-CremophorEL-孕激素、HP-β-CD-Gelucire44/14-孕激素。此外，本专利技术还提出孕激素固体分散体微丸的制备方法，将孕激素和载体溶于乙醇中制备上药液，利用流化床包衣技术于流化床中将所述上药液载于空白丸芯表面，经流化干燥制备得到所述孕激素固体分散体微丸。其中，孕激素与载体的质量比为1:1-1:40，上药液质量浓度为0.96％-3.84％，进风风量为0.3-0.5bar，进风温度为45-60℃。优选的，孕激素与载体的质量比为1:25-1:35，上药液质量浓度为1.40％-3.07％。技术效果本专利技术以亲水性聚合物与表面活性剂作为载体材料，采用流化床技术制备的孕激素固体分散体微丸，显著提高了孕激素的溶出度、含量均匀度以及生物利用度，孕激素在5min的溶出度达到了90％以上。本专利技术利用流化床技术制备孕激素固体分散体微丸，集处方制备、干燥和成型于一体，能提高制剂工艺的可控性，缩短制剂制备时间，适合工业化生产。附图说明图1为溶出速率曲线示意图。图2(A)为GSD原料药扫描电镜图(500倍)示意图。图2(B)为处方1扫描电镜图(500倍)示意图。图2(C)为处方2扫描电镜图(500倍)示意图。图3(A)为GSD原料药的DSC图谱示意图。图3(B)为处方1载体的DSC图谱示意图。图3(C)为处方1的DSC图谱示意图。图3(D)为处方2载体的DSC图谱示意图。图3(E)为处方2的DSC图谱示意图。图4(A)所示为不同药物载体比例条件下的上药率。图4(B)所示为不同药物载体比例条件下的溶出速率。图5(A)所示为不同浓度乙醇条件下的上药率。图5(B)所示为不同浓度乙醇条件下的溶出速率。图6(A)所示为不同上药液浓度条件下的上药率。图6(B)所示为不同上药液浓度条件下的溶出速率。图7(A)所示为不同进风风量条件下的上药率。图7(B)所示为不同进风风量条件下的溶出速率。图8(A)所示为不同进风温度条件下的上药率。图8(B)所示为不同进风温度条件下的溶出速率。图9(A)所示为不同雾化压力条件下的上药率。图9(B)所示为不同雾化压力条件下的溶出速率。具体实施方式结合以下具体实施例和附图，对本专利技术作进一步的详细说明。实施例本专利技术的孕激素固体分散体微丸实施例1：固体分散体处方的确定选择15种亲水性聚合物(即PEG4000、PEG6000、HPC-SSL、HPC-SL、HPMCE3、HPMCE5、HP-β-CD、KollidonK30、KollidonVA64、EudragitEPO、PEO、甘露醇160C、山梨醇P60、柠檬酸、酒石酸)和8种表面活性剂(即PluronicF127、Poloxamer188、CremophorEL、SLSK12PPH、Gelucire44/14、Labrasol、TranscutolP、LabrafilM1944CS)作为固体分散体的载体，由GSD与亲水性聚合物、GSD与表面活性剂分别得到GSD-亲水性聚合物和GSD-表面活性剂的二元处方体系，由GSD与亲水性聚合物和表面活性剂得到GSD-亲水性聚合物-表面活性剂的三元处方体系。以溶出度(％)为评价指标，对两元或三元载体体系的处方进行测定，测定结果如表1所示。处方组成共包含四种体系:A模型药物；B模型药物+表面活性剂的二元体系；C模型药物+亲水性聚合物的二元体系；D模型药物+亲水性聚合物+表面活性剂的三元体系，每个处方平行重复三次。实施例2：固体分散体的制备本专利技术中，GSD与载体两者质量比的适用范围为1:1-1:40，优选的GSD与载体质量比为1:25-1:35。载体中，亲水性聚合物与表面活性剂两者质量比的适用范围为1:1-10:1，优选的亲水性聚合物与表面活性剂质量比为2:1-5:1，例如亲水性聚合物与表面活性剂质量比为3:1。分别制备0.2mg/mlGSD和2mg/ml各载体的丙酮-乙醇(1:1)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种孕激素固体分散体，包括孕激素和载体，所述孕激素为孕二烯酮、孕三烯酮或左炔诺孕酮，所述孕激素均匀分布在所述载体中，其特征在于，所述载体中包含亲水性聚合物，所述亲水性聚合物选自羟丙基‑β‑环糊精或甲基丙烯酸丁酯‑甲基丙烯酸二甲氨基乙酯‑甲基丙烯酸甲酯的质量比1:2:1的共聚物，所述孕激素与所述载体的质量比为1:1‑1:40。

【技术特征摘要】
1.一种孕激素固体分散体，包括孕激素和载体，所述孕激素为孕二烯酮、孕三烯酮或左炔诺孕酮，所述孕激素均匀分布在所述载体中，其特征在于，所述载体中包含亲水性聚合物，所述亲水性聚合物选自羟丙基-β-环糊精或甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯的质量比1:2:1的共聚物，所述孕激素与所述载体的质量比为1:1-1:40。2.如权利要求1所述的孕激素固体分散体，其特征在于，所述载体中还包含表面活性剂。3.如权利要求2所述的孕激素固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油或月桂酸聚乙二醇甘油酯。4.如权利要求2所述的孕激素固体分散体，其特征在于，所述载体中，亲水性聚合物与表面活性剂的质量比为1:1-10:1。5.如权利要求2所述的孕激素固体分散体，其特征在于，所述载体中，亲水性聚合物与表面活性剂的质量比为2:1-5:1。6.如权利要求2-5中任一项所述的孕激素固体分散体，其特征在于，所述载...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾佳，俸灵林，黄婷，李芳，潘峰，朱芷涵，普天磊，薛嫚，陈良康，陈建兴，
申请(专利权)人：上海市计划生育科学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31