一种法罗培南钠颗粒剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种法罗培南钠颗粒及其制备方法，颗粒中含法罗培南钠及蔗糖，采用在法罗培南钠与蔗糖的水溶液中加入不良溶剂共析晶的方法制备。所得产品聚合物含量低、稳定性好、制备工艺简单。

Imipenem sodium granules and preparation method thereof

The invention provides a Faropenem Sodium Cranules and a preparation method thereof, wherein, the granules contain the two kinds of sodium salt and sucrose, and are prepared by adding bad solvent eutectoid crystals to the aqueous solution of the sodium and sucrose. The obtained product has low polymer content, good stability and simple preparation process.

【技术实现步骤摘要】
一种法罗培南钠颗粒剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种法罗培南钠颗粒及其制备方法。
技术介绍
法罗培南(Faropenem)是一个非典型的β-内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯类的衍生物，由日本Suntory公司研制开发，于1997年首先在日本上市，商品名为目前在国内外上市的剂型有普通片剂、小儿用干混悬剂、颗粒剂、胶囊等。法罗培南对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的亲合力及良好的β-内酰胺酶稳定性，较少产生耐药，主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、胆道感染等。法罗培南钠稳定性较差，制剂存储过程中易产生高分子聚合物，引发过敏反应。众所周知，过敏反应是β-内酰胺类抗生素最常见也是最为严重的不良反应，文献有大量关于该类药物导致严重过敏、过敏性休克甚至致死病例的报道。大量实验和研究证实，高分子聚合物是导致β-内酰胺类抗生素产生速发型过敏反应的主要原因，是评价β-内酰胺类抗生素质量的重要指标。专利CN104027310A将法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精混匀制粒，采用挤出滚圆的方法进行颗粒剂的制备，由于羟丙基倍他环糊精引湿性较强，法罗培南钠高分子聚合物增加较为迅速。专利CN104208028A采用干法制粒工艺进行法罗培南钠颗粒制备，成品收率低；颗粒经碾压后硬度较大，溶出较慢；由于碾压过程中受力不均匀，部分颗粒被过度碾压变黄，导致制剂稳定性变差，聚合物增加明显。专利CN104224729A加入聚乙烯醇、右旋糖酐提高法罗培南钠的稳定性，但聚乙烯醇、右旋糖酐在颗粒剂中的使用较为罕见。专利CN104257618A公开了一种法罗培南钠的口腔崩解片及其制备方法，含直压级喷雾干燥甘露醇及润滑剂，采用直接压片的方法制备。由于法罗培南钠规格大、可压性差，很难达到直接压片的要求；制剂中不含崩解剂，难以达到口腔崩解片的要求；甘露醇与法罗培南钠相容性较差，制剂聚合物增加较为迅速。专利CN104473892A采用直接压片制备的法罗培南钠片片重差异大、易产生裂片现象，且制剂聚合物增加较为迅速。专利CN101744782B、专利CN102920682A、专利CN101756924A均未对制剂的稳定性尤其是聚合物进行关注。专利CN1236814C公开了一种含有谷胱甘肽的法罗培南药物组合物，以谷胱甘肽作为抗氧剂，增加药物的稳定性；但此专利技术添加了抗氧剂谷胱甘肽，目前没有注射用级别，产品安全性难以保障。专利CN101011394A提供了一种法罗培南的注射用药物组合物，包含了抗氧剂、稳定剂、抑菌剂、pH调节剂中的一种或多种；专利CN1843354A公开了法罗培南钠的一种水针剂和长效注射针剂，其中加入了抗氧剂、金属络合剂、抑菌剂等；专利CN100536843C提供了一种法罗培南钠注射用药物组合物，包含了抗氧剂和氨基酸或二肽；专利CN101904822B提供了一种注射用冻干粉针，包括了赋形剂和抗氧剂。上述抗氧剂等的应用均增加了注射剂的不安全性。同时，法罗培南钠为第一个口服有效的碳青霉烯类非典型β-内酰胺类抗生素，口服是其最大的优势所在。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，专利技术人拟提供一种高分子聚合物含量低、稳定性好、制备工艺简单的法罗培南钠颗粒。专利技术人首先对法罗培南钠聚合物产生的原因进行了研究。将法罗培南钠进行高温、高湿及光照试验，结果表明高温、高湿对聚合物有明显的影响。常规的法罗培南钠制剂制备过程中均将原辅料粉碎处理，导致原料吸湿性进一步增强，进而导致聚合物增加明显。但如果不进行原辅料粉碎处理，则会导致混合不均匀。现有技术未能两者兼顾。专利技术人受法罗培南钠原料的精制工艺的启发，将水溶性辅料与法罗培南钠溶于水后，加入不良溶剂共结晶，所得结晶具有较好的含量均匀度；晶体引湿性较小，极大地提高了制剂的稳定性；原料均匀分散在水溶性辅料中，药物溶出迅速。进一步地，专利技术人对水溶性辅料及溶剂的种类、比例进行筛选，确定了最优处方。具体而言，本专利技术是通过如下技术实现的：本专利技术所述的法罗培南钠颗粒及其制备方法，制剂中含法罗培南钠和蔗糖，将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，然后加入不良溶剂共析晶制备而成。优选地，所述的不良溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇；进一步优选地，所述的不良溶剂为丙酮。优选地，所述水与不良溶剂的体积比为1∶5～10。优选地，所述法罗培南钠(g)：水(L)＝100g：0.3～1.5L优选地，所述法罗培南钠与蔗糖的重量比为1∶1～10。一种法罗培南钠颗粒的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，持续搅拌下缓慢加入不良溶剂，20℃保温至结晶析出完全，过滤，所得结晶于40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。与现有技术相比，本专利技术具有以下的先进性：制备工艺简单：在法罗培南钠原料的精制过程中引入蔗糖共析晶即可完成颗粒剂的制备，避免了常规工艺中原料粉碎、混合、制粒等步骤，节约生产时间，降低生产成本。提高了制剂的稳定性：①共析晶过程中除去了法罗培南钠中的高分子聚合物及其它杂质，极大地降低了制剂的初始杂质；②共析晶过程同样起到了对蔗糖的精制作用，去除蔗糖中变色杂质，提高了制剂的稳定性；③共析晶制备的晶体引湿性较小，极大地提高了制剂在高湿环境下的稳定性。提高了药物的溶出度：共析晶过程中法罗培南钠均匀分散在水溶性辅料中，极易溶解，药物溶出迅速，体外不同pH条件下的溶出结果显示，本专利技术制备的颗粒剂在3min即可溶出完全。口感好，安全性高：本专利技术的颗粒剂中仅含有辅料蔗糖，兼具填充剂与甜味剂的作用，避免使用较多种辅料或非常规辅料带来的安全隐患，以及阿斯巴甜、糖精钠等甜味剂对特定人群不耐受现象。附图说明图1、实施例在水中的溶出曲线。图2、实施例在pH1.0盐酸中的溶出曲线。图3、实施例在pH4.5醋酸缓冲液中的溶出曲线。图4、实施例在pH6.8磷酸缓冲液中的溶出曲线。图5、对比例在水中的溶出曲线。具体实施方式现通过以下实施例来进一步描述本专利技术的制备过程和实施效果。实施例1制备工艺：将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，持续搅拌下缓慢加入乙醇，20℃保温至结晶析出完全，过滤，所得结晶于40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。实施例2制备工艺：将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，持续搅拌下缓慢加入丙酮，20℃保温至结晶析出完全，过滤，所得结晶于40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。实施例3制备工艺：将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，持续搅拌下缓慢加入乙酸乙酯，20℃保温至结晶析出完全，过滤，所得结晶于40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。实施例4制备工艺：将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，持续搅拌下缓慢加入异丙醇，20℃保温至结晶析出完全，过滤，所得结晶于40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。对比例1法罗培南钠颗粒制备工艺：羟丙基倍他环糊精与法罗培南钠过100目筛，混合均匀，加入45％乙醇溶液制粒，利用挤出机挤出条状颗粒，滚圆得到含药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种法罗培南钠颗粒及其制备方法，其特征在于，制剂中含法罗培南钠和蔗糖，它由法罗培南钠、蔗糖溶于水中，再加入不良溶剂共析晶制备而成。

【技术特征摘要】
1.一种法罗培南钠颗粒及其制备方法，其特征在于，制剂中含法罗培南钠和蔗糖，它由法罗培南钠、蔗糖溶于水中，再加入不良溶剂共析晶制备而成。2.如权利要求1所述的法罗培南钠颗粒，其特征在于，所述的不良溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇。3.如权利要求1所述的法罗培南钠颗粒，其特征在于，所述的不良溶剂为丙酮。4.如权利要求1所述的法罗培南钠颗粒，其特征在于，所述水与不良溶剂的体积比为1∶5～10。5.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，陈小伟，马俊，李姝影，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37