正电子放射性药物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了新型放射性氟‑18标记的靶向TSPO的正电子药物[

Positron emitting agent, process for preparation and use thereof

The present invention provides a novel 18 radioactive fluorine labeled targeted radiopharmaceuticals [TSPO

【技术实现步骤摘要】
正电子放射性药物、制备方法及其应用
本专利技术涉及药物及其制备方法领域，具体涉及一种正电子放射性药物、制备方法及其应用。
技术介绍
转位蛋白TSPO是一种由细胞核编码，内含169个氨基酸(富含色氨酸)的疏水性蛋白，在各种族间高度保守，在组织中主要定位于线粒体外膜，特别是在与甾体合成相关的组织中高度表达，如肾上腺、性腺、唾液腺等，在肾脏及心脏组织中也有部分表达，而在肝脏及脑中表达水平很低。研究表明，TSPO是甾体激素合成的重要组成部分，可促进胆固醇跨膜转运进入磷脂膜，增加孕烯醇酮形成及下游神经类固醇合成，修复损伤神经和促进神经生长等。此外，TSPO还参与许多生理功能，如细胞增殖、免疫应答和线粒体呼吸凋亡等。在中枢神经系统中，TSPO主要分布于胶质细胞线粒体外膜，在静息小胶质细胞中低水平表达。然而，当发生炎症反应时，大脑中小胶质细胞明显活化增殖，TSPO密度明显增加，并且TSPO密度增高与中枢神经系统炎症反应呈正相关：大脑损伤时，小胶质细胞和星形胶质细胞中TSPO的表达上调，并与大脑损伤的程度直接相关；小胶质细胞的激活增殖并产生致炎性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等，引起脑内炎症反应，随着近年对多种神经系统病变如阿尔茨海默症、多发性硬化、脑梗、进行性肌肉萎缩症、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等发病机制的深入探索，越来越多的研究结果表明，小胶质细胞激活介导的脑内慢性炎症反应(即TSPO密度增高)是神经系统病变的病理特征之一。鉴此，TSPO作为重要的药物靶点，越来越多的得到了研究者们的关注。一方面，靶向TSPO的正电子成像逐渐成为评价脑损伤、诊断脑外伤进展与状态、区分外周炎症与肿瘤的重要工具；同时，该类正电子药物为神经退行性疾病等中枢神经系统疾病的早期诊断提供影像学研究依据。另一方面，各类特异性靶向TSPO的配体在体内实验中已被证实对神经退行性病变和焦虑的动物模型有显著疗效，并具有神经保护、减少脑内炎症、促进神经再生、改善记忆和治疗应激相关障碍等功能。然而，在其治疗型药物的研究与开发中，仍有一些问题是值得探讨的，如在治疗局部神经适应证中TSPO的中长期疗效；考虑到TSPO在外周神经系统中高表达，长期给予TSPO配体药物可能造成的不良反应等。而开发靶向型正电子药物可以对研究TSPO配体的疗效和安全性提供有力支持。第一个显像TSPO的正电子药物为[11C](R)-PK11195，但由于其透脑率差、信噪比低等问题，无法满足临床的需求。因此，越来越多的新型正电子药物被研发出来，以期实现更优质的成像效果。具有代表性的包括[11C]PBR28，[11C]PBR111，[11C]DAA1106，[11C]MBMP，[11C]ER176，[18F]AB5186，[18F]FEDAA1106，[18F]GE-180和[18F]DPA-714等，其中[18F]DPA-714以其高效便捷的放射标记方法、较高的头脑效率及信噪比等优势，在多种疾病模型上进行了广泛的正电子计算机断层显像(positronemissiontomography,PET)研究，包括脑创伤老鼠模型、慢性肝性脑病老鼠模型、亨廷顿病狒狒模型等，临床上已应用于对肌萎缩、中风后遗症以及阿尔兹海默症等疾病的早期诊断和治疗疗效评估。然而，研究表明，由于[18F]DPA-714分子结构中存在-OCH2CH2[18F]基团，在活体内细胞色素P450作用下，会首先发生脱乙基反应，代谢产生的含有[18F]标记的乙醇片段会被进一步氧化成[18F]乙醛、[18F]乙酸酯及[18F]乙酸，同时还会发生[18F]氟负离子的脱落。由于[18F]乙酸酯片段可以通过血脑屏障，从而产生非特异性结合的正电子成像信号，干扰检测。因此，[18F]DPA-714分子结构的不稳定性严重干扰PET影像的定量化分析。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种代谢稳定型靶向TSPO正电子药物[18F]芳基-DPA体系，具体的为[18F]FDPA，此[18F]FDPA的化学及放射化学纯度高、比活度高且可重复性好，符合注射使用正电子药物的质量标准；本专利技术还提供了[18F]FDPA的无载体放射性氟-18负离子标记方法，此方法步骤少、产率高、操作简便且易于自动化生产；本专利技术进一步提供了[18F]FDPA的显像应用，其可应用在多种炎症疾病的显像分析上。本专利技术第一方面提供了式I的化合物其中R1和R2各自独立的选自烷基；任选的，R1和R2各自独立的选自C1-6烷基。在一优选例中，所述化合物为下列化合物或者下列化合物的立体异构体：本专利技术第二方面提供了所述化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)使式A所示化合物氧化后与式所示B化合物接触，以便获得式C所示化合物，以及(2)使式C所示化合物与氟-18负离子进行接触，以便获得式D所示化合物。在一优选例中，所述式A所示化合物与所述式B所示化合物的摩尔比为0.8-1.2，优选为1。在一优选例中，所述式A所示化合物的氧化是采用N，N-二乙基2-(2-(4-碘苯基)-5–二甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺与单过硫酸氢钾复合盐进行接触。在一优选例中，所述N，N-二乙基2-(2-(4-碘苯基)-5–二甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺与单过硫酸氢钾复合盐的重量比为1：4-1：1，优选为1：2。在一优选例中，所述N，N-二乙基2-(2-(4-碘苯基)-5–二甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺是先与三氟乙酸和氯仿接触，然后与单过硫酸氢钾复合盐进行接触。在一优选例中，所述三氟乙酸与氯仿的体积比为2：1-4：1，优选为3：1。在一优选例中，所述N，N-二乙基2-(2-(4-碘苯基)-5–二甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺与三氟乙酸的重量比为0.06-0.1，优选为0.08。在一优选例中，所述式A所示化合物氧化后是先与乙醇先接触，然后再与式B所示化合物接触。在一优选例中，所述式A所示化合物氧化后与乙醇接触，这时所述式A所示化合物的氧化产物的浓度为10-100mg/mL,优选为50mg/mL。在一优选例中，所述式B所示化合物是采用乙酸酐与2-金刚烷酮进行接触制备而成。在一优选例中，所述乙酸酐与2-金刚烷酮的摩尔比为0.8-1.2，优选1.1。在一优选例中，所述乙酸酐是先与酸性物质先接触，然后再与2-金刚烷酮进行接触。在一优选例中，所述酸性物质为丙二酸和浓硫酸。在一优选例中，所述乙酸酐与丙二酸的体积比为0.8-1.3，优选为1.04。在一优选例中，所述乙酸酐与浓硫酸的体积比为150-250，优选为200。在一优选例中，所述乙酸酐先与酸性物质先接触时反应条件是升温至50-70℃反应10-20分钟后降至室温。在一优选例中，所述乙酸酐先与酸性物质先接触时反应条件是升温至60℃反应15分钟后降至室温。在一优选例中，所述式B所示化合物是与碳酸钠先接触，然后再与式A所示化合物接触。在一优选例中，所述式B所示化合物与碳酸钠的摩尔比为1:1-1：5，优选1:2。在一优选例中，所述氟-18负离子是采用QMA固相萃取柱捕获。在一优选例中，所述QMA固相萃取柱上的氟-18负离子是采用含有季铵盐的洗脱液进行洗脱。在一优选例中，所述式C所示化合物与本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物

【技术特征摘要】
1.式I的化合物其中R1和R2各自独立的选自烷基；任选的，R1和R2各自独立的选自C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物或者下列化合物的立体异构体：3.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)使式A所示化合物氧化后与式所示B化合物接触，以便获得式C所示化合物，以及(2)使式C所示化合物与氟-18负离子进行接触，以便获得式D所示化合物；任选的，所述式A所示化合物与所述式B所示化合物的摩尔比为0.8-1.2，优选为1。4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，所述式A所示化合物的氧化是采用N，N-二乙基2-(2-(4-碘苯基)-5–二甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺与单过硫酸氢钾复合盐进行接触；任选的，所述N，N-二乙基2-(2-(4-碘苯基)-5–二甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺与单过硫酸氢钾复合盐的重量比为1：4-1：1，优选为1：2；任选的，所述N，N-二乙基2-(2-(4-碘苯基)-5–二甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺是先与三氟乙酸和氯仿接触，然后与单过硫酸氢钾复合盐进行接触；任选的，所述三氟乙酸与氯仿的体积比为2：1-4：1，优选为3：1；任选的，所述N，N-二乙基2-(2-(4-碘苯基)-5–二甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺与三氟乙酸的重量比为0.06-0.1，优选为0.08；任选的，所述式A所示化合物氧化后是先与乙醇先接触，然后再与式B所示化合物接触；任选的，所述式A所示化合物氧化后与乙醇接触，这时所述式A所示化合物的氧化产物的浓度为10-100mg/mL,优选为50mg/mL。5.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，所述式B所示化合物是采用乙酸酐与2-金刚烷酮进行接触制备而成；任选的，所述乙酸酐与2-金刚烷酮的摩尔比为0.8-1.2，优选1.1；任选的，所述乙酸酐是先与酸性物质先接触，然后再与2-金刚烷酮进行接触；任选的，所述酸性物质为丙二酸和浓硫酸；任选的，所述乙酸酐与丙二酸的体积比为0.8-1.3，优选为1.04；任选的，所述乙酸酐与浓硫酸的体积比为150-250，优选为200；任选的，所述乙酸酐先与酸性物质先接触时反应条件是升温至50-70℃反应10-20分钟后降至室温；任选的，所述乙酸酐先与酸性物质先接触时反应条件是升温至60℃反应15分钟后降至室温。任选的，所述式B所示化合物是与碳酸钠先接触，然后再与式A所示化合物接触；任选的，所述式B所示化合物与碳酸钠的摩尔比为1:1-1：5，优选1:2；任选的，所述氟-18负离子是采用QMA固相萃取柱捕获；任选的，所述QMA固相萃取柱上的氟-18负离子是采用含有季铵盐的洗脱液进行洗脱；任选的，所述式C所示化合物与季铵盐的重量比0.5：20-20：8，优选为1：12；任选的，所述季铵盐为四丁基甲磺酸铵；任选的，所述采用含有季铵盐的洗脱液的pH为7-8；任选的，所述含有季铵盐的洗脱液是由四丁基甲磺酸铵溶于乙腈和水制备而成；任选的，所述含有季铵盐的洗脱液中乙腈和水的体积比为0.5-1.5，优选为1；任选的，所述含有季铵盐的洗脱液中每8-20mg四丁基甲磺酸铵所对应的乙腈和水的使用量为0.5-1.5mL，优选为1mL；任选的，所述氟-18负离子采用洗脱液洗脱后在100-120℃进行加热并采用5-15mL/min流速的干燥氮气鼓吹，待溶剂完全被吹干，然后向其中加入其体积是0.5-1.5倍洗脱液体积的无水乙腈，继续在100-120℃进行加热，并采用5-15mL/min流速的干燥氮气鼓吹，待溶剂完全被吹干，重复2-4次；任选的，所述氟-18负离子采用洗脱液洗脱后在110℃进行加热并采用10mL/min流速的干燥氮气鼓吹，待溶剂完全被吹干，然后向其中加入其体积是1倍洗脱液体积的无水乙腈，继续在110℃进行加热，并采用10mL/min流速的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王璐，
申请(专利权)人：王璐，
类型：发明
国别省市：广东,44