一种制备18F-FDG的水解纯化方法技术

本发明专利技术涉及正电子放射性药物制备技术领域，具体涉及一种制备18F-FDG的水解纯化方法。本发明专利技术制备的18F-FDG不含三甲基硅醇溶剂杂质，符合药典残留溶剂规定，按照药典残留溶剂检测方法未检测到未知残留溶剂。本发明专利技术采用的步骤为：1）将18F-FTAG用水稀释后通过聚合物填料的SPE柱（聚合物填料的固相萃取柱），18F-FTAG 保留在SPE柱上； 2）用5-60 mL注射用水冲洗步骤（1）获得的SPE柱，并用氮气或氦气吹干；3）用1-3 mL浓度为0.5-2 M的NaOH溶液通入步骤2）所得的SPE柱，保持30-180 s； 4）使用5-30mL注射用水冲洗步骤3）所得的SPE柱，流速为0.5-5 mL/min，依次通过Grace IC-H SPE柱、Waters碱性Al2O3 SPE柱和Waters C18SPE柱，收集所有液体即为纯化的18F-FDG。

Hydrolytic purification method for preparing 18F-FDG

The invention relates to the technical field of the preparation of positron radiopharmaceuticals, in particular to a method for preparing and purifying 18F-FDG. The 18F-FDG prepared by the invention does not contain three methyl silicone alcohol solvent impurities, which accords with the requirement of the residual solvent of the pharmacopoeia. The invention adopts the following steps: 1) 18F-FTAG diluted with water by SPE column polymer filler (SPE polymer filler), 18F-FTAG retained in the SPE column; 2) with 5-60 mL rinsing water for injection (1) obtained by SPE column, and blow dry nitrogen or helium; 3) with 1-3 mL concentration of NaOH solution is 0.5-2 M pass into the SPE column from step 2), 30-180 s; 4) using 5-30mL injection water rinse step 3) from the SPE column, the flow rate of 0.5-5 mL/min, followed by Grace IC-H SPE, Waters column alkaline Al2O3 the SPE column and Waters C18SPE column, collect all the liquid for the purification of 18F-FDG.

【技术实现步骤摘要】
一、
：本专利技术涉及正电子放射性药物制备
，具体涉及一种制备18F-FDG的水解纯化方法。二、
技术介绍
：正电子发射计算机断层显像(PositronEmissionTomography,PET)是一种利用正电子放射性核素示踪进行活体功能成像的技术。目前临床上最常用的PET显像药物是18F（T1/2=110分钟）标记的2-18F-β-D-脱氧葡萄糖(18F-FDG)，它可以准确反映体内器官/组织的葡萄糖代谢水平，揭开了功能影像的新纪元，被誉为“世纪分子”。18F-FDG的合成目前最常用的方法是由德国科学家Hamacher等（HamacherK,CoenenHH,StocklinG.Efficientstereospecificsynthesisofno-carrier-added2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucoseusingaminopolyethersupportednucleophilicsubstitution.J.Nucl.Med.,1986,27(2):235-238.）在1986年建立的经典亲核合成路线。回旋加速器靶内产生18F，使用阴离子交换树脂柱捕获18F，用含有氨基聚醚K2.2.2（4,7,13,16,21,24-六氧杂-1，10-二氮杂双环（8.8.8）-二十六烷，又称为穴醚2.2.2或隐配体2.2.2）和碳酸钾的乙腈溶液将阴离子交换树脂柱捕获的18F洗脱进入反应管，在105℃共沸蒸干，冷却后加入前体1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖（简称三氟甘露糖）发生亲核反应，C-2位的三氟甲磺酰基被18F取代，空间重排后获得18F标记的四乙酰基葡萄糖酯（18F-FTAG）。将18F-FTAG使用酸或碱水解后获得18F-FDG粗产品，纯化后过无菌滤膜即为18F-FDG注射液。关于碱水解18F-FTAG的方法通常有两种方法，反应管内水解和柱水解。反应管内水解是向反应管内的18F-FTAG中加入0.25-0.5MNaOH溶液，反应30-180s，然后过纯化柱。反应管内水解的缺点是终产品中乙腈残留高和氨基聚醚K2.2.2容易超标。柱水解是将18F-FTAG用水稀释后过硅胶键合相C18固相萃取柱，18F-FTAG被C18柱保留，乙腈和部分离子态氨基聚醚K2.2.2（包括质子化的K2.2.2和K+-K2.2.2）进入废液，使用大量水冲洗C18柱后，使用1-2MNaOH溶液过C18柱，水解30-120s，过纯化柱纯化。《中华人民共和国药典》2015版二部（以下简称“药典”）收录了18F-FDG，其中规定了残留溶剂的检测方法。柱水解制备的18F-FDG在残留溶剂检测时出现一个未知残留溶剂峰，经GC-MS鉴定该峰为三甲基硅醇（CAS编号：1066-40-6）。使用药典方法检测三甲基硅醇标准溶液保留时间与未知残留溶剂峰一致。所以，柱水解制备的18F-FDG中含有三甲基硅醇。18F-FDG合成过程不使用三甲基硅醇，其可能来源于水解用硅胶键合相C18固相萃取柱。用2MNaOH溶液模拟柱水解过程通过C18柱，收集水解液按照药典残留溶剂检测方法测试，仅检测到一个色谱峰，保留时间与柱水解制备的18F-FDG出现的未知残留溶剂峰一致，确定该峰为三甲基硅醇，来源于C18柱水解过程。硅胶键合相C18固相萃取柱在生产过程首先使用十八烷基硅烷化试剂与硅胶表面的SiOH发生反应，将十八烷基键合在硅胶表面，即形成C18，然后使用小分子硅烷进行封端，通常用三甲基氯硅烷与硅胶表面裸露的SiOH发生反应，获得更大的表面覆盖率和更好的选择性。使用2MNaOH溶液水解C18，使封端形成的Si-O键断裂，形成三甲基硅醇进入终产片溶液。用聚合物固相萃取柱代替硅胶键合相C18固相萃取柱可以避免水解过程产生三甲基硅醇。可以选用的聚合物固相萃取柱（以下简称“聚合物SPE柱”）如，二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、苯乙烯-二乙烯苯聚合物、N-乙烯基吡咯烷酮等为填料的聚合物SPE柱。三、
技术实现思路
本专利技术的提供一种制备18F-FDG的水解纯化方法，其生产出的产品中不含有三甲基硅醇溶剂杂质。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种制备18F-FDG的水解纯化方法，其特征在于：1）将18F-FTAG用水稀释后通过聚合物填料的SPE柱（聚合物填料的固相萃取柱），18F-FTAG保留在SPE柱上；2）用5-60mL注射用水冲洗步骤（1）获得的SPE柱，并用氮气或氦气吹干；3）用1-3mL浓度为0.5-2M的NaOH溶液通入步骤2）所得的SPE柱，保持30-180s；4）使用5-30mL注射用水冲洗步骤3）所得的SPE柱，流速为0.5-5mL/min，依次通过GraceIC-HSPE柱、Waters碱性Al2O3SPE柱和WatersC18SPE柱，收集所有液体即为纯化的18F-FDG。所述的聚合物填料为二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、或苯乙烯-二乙烯苯聚合物、或含有N-乙烯基吡咯烷酮的功能性聚合物。所述的二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物得摩尔比为1:1。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点和效果：本专利技术中不含三甲基硅醇溶剂杂质，符合药典残留溶剂规定，按照药典残留溶剂检测方法未检测到未知残留溶剂。四、具体实施方式实施例一：（1）取一WatersOasisHLBPlusSPE柱（填料为二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，所述的二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的摩尔比为1:1），用5mL无水乙醇过柱，然后用10mL注射用水冲洗SPE柱，用空气吹干。（2）将氟化反应生成的18F-FTAG除乙腈后，用注射用水稀释，过（1）获得的SPE柱，18F-FTAG保留在SPE柱上。（3）用5mL注射用水冲洗（2）获得的SPE柱，并用氮气吹干。（4）用2mL浓度为2M的NaOH溶液通过（3）的SPE柱，浸泡保持30s。（5）使用10mL注射用水冲洗（4）的SPE柱，流速为1mL/min，并依次通过GraceIC-HSPE柱、碱性WatersAl2O3BSPE柱、WatersC18SPE柱，收集所有液体即为纯化的18F-FDG。实施例二：（1）取一PhenomenexStrata-XSPE柱（填料为含有N-乙烯基吡咯烷酮的功能性聚合物），用10mL无水乙醇过柱，然后用10mL注射用水冲洗SPE柱，用空气吹干。（2）将氟化反应生成的18F-FTAG除乙腈后，用注射用水稀释，过（1）获得的SPE柱，18F-FTAG保留在SPE柱上。（3）用30mL注射用水冲洗（2）获得的SPE柱，并用氦气吹干。（4）用1.5mL浓度为1.5M的NaOH溶液通过（3）的SPE柱，浸泡保持120s。（5）使用20mL注射用水冲洗（4）的SPE柱，流速为1.5mL/min，并依次通过GraceIC-HSPE柱、WatersAl2O3BSPE柱、WatersC18SPE柱，收集所有液体即为纯化的18F-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备18F‑FDG的水解纯化方法，其特征在于：1）将18F‑FTAG用水稀释后通过聚合物填料的SPE柱（聚合物填料的固相萃取柱），18F‑FTAG 保留在SPE柱上； 2）用5‑60 mL注射用水冲洗步骤（1）获得的SPE柱，并用氮气或氦气吹干；3）用1‑3 mL浓度为0.5‑2 M的NaOH溶液通入步骤2）所得的SPE柱，保持30‑180 s； 4）使用5‑30mL注射用水冲洗步骤3）所得的SPE柱，流速为0.5‑5 mL/min，依次通过Grace IC‑H SPE柱、Waters碱性Al2O3 SPE柱和Waters C18SPE柱，收集所有液体即为纯化的18F‑FDG。

【技术特征摘要】
1.一种制备18F-FDG的水解纯化方法，其特征在于：
1）将18F-FTAG用水稀释后通过聚合物填料的SPE柱（聚合物填料的固相萃取柱），18F-FTAG保留在SPE柱上；
2）用5-60mL注射用水冲洗步骤（1）获得的SPE柱，并用氮气或氦气吹干；
3）用1-3mL浓度为0.5-2M的NaOH溶液通入步骤2）所得的SPE柱，保持30-180s；
4）使用5-30mL注射用水冲洗步骤3）所得的SPE柱，流速为0.5-5mL/min，依次通过Grac...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕家根，梁万胜，庞燕，刘静，胡晓平，王博，胡生焰，邵亚辉，王小维，闫登斐，王彦军，董凯东，于生民，
申请(专利权)人：甘肃圣普诺生物技术有限公司，北京派特生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：甘肃;62