以通式（Ｉ）所示的（Ｒ）－２－［４－（三氟甲磺酰氧基）苯基］丙酰胺衍生物及含有它们的药物组合物，其中通式（Ｉ）中各变量如权利要求书所定义，可用于抑制白介素－８（ＩＬ－８）与ＣＸＣＲ１和ＣＸＣＲ２膜受体相互作用所诱导的嗜中性白细胞（多形核中性白细胞）的趋化活性。此类化合物可用于预防和治疗所述活化产生的疾病。值得注意的是，这些代谢产物对环氧合酶的活性没有抑制作用，对治疗嗜中性白细胞依赖性疾病如牛皮癣、溃疡性结肠炎、黑色素瘤、慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）、大疱性天疱疮、类风湿性关节炎、特发性纤维增生、肾小球肾炎特别有用，并可预防和治疗局部缺血和再灌注引起的损伤。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新颖的4_(三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸衍生物及含有它们的药物组合 物，它们可作为多形核和单核细胞的趋化性抑制剂，特别是在治疗嗜中性白细胞依赖性病 变中的应用。
技术介绍
特定血细胞(巨噬细胞，粒细胞，中性白细胞，多形核细胞)对化学刺激(引起刺 激的物质称为趋化因子)的应答反应是沿着刺激性因子的浓度梯度方向移行，此过程称 为趋化。目前已知的主要刺激因子或趋化因子的代表是补体5a的分解产物，细菌表面溶 解或合成来源的肽所产生的某些N-甲酰基肽，例如甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸 (f-MLP)，主要是各种细胞因子，包括白细胞介素-8(IL-8，也称为CXCL8)。白介素-8是一 种内源性趋化因子，它由大多数有核细胞，比如成纤维细胞和巨噬细胞产生。在某些病理学状况下，嗜中性白细胞的不良募集标志着嗜中性白细胞渗入的相关 部位发生了更严重的组织损伤。近年来，嗜中性白细胞活化在决定局部缺血后再灌注和肺 部高含氧量相关损伤中的作用已被广泛得到证明。白介素-8的生物学活性是通过白介素与属于七次跨膜受体家族的CXCRl和CXCR2 膜受体相互作用而介导的，这些受体表达在人嗜中性白细胞和某些类型T细胞的表面上 (L. Xu 等，J. Leukocyte Biol.，57，335，1995)。已知可以区分 CXCRl 与 CXCR2 的选择性配 体是GRO- α，它是CXCR2选择性趋化因子的一个例子。IL-8通过CXCR2受体通道在肺部疾病(肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性 肺炎和囊性纤维化)，特别是在慢性阻塞性肺病发病机制中有潜在致病作用已有广泛描述 (D. WP Hay 禾口 H. Μ. Sarau. ，Current Opinion in Pharmacology 2001，1 :242_247)。特征性嗜中性白细胞聚集发生在急性和慢性病理学状态下，例如发生在高度发炎 和治疗上难以对付的牛皮癣损伤区域。趋化因子，白介素_8，受刺激的角质细胞释放出的 Gro-α的协同作用以及可选择的补体旁路激活作用所产生的C5a/C5a-脱精氨酸组分的 协同作用导致了嗜中性白细胞的趋化吸引和活化(T. Terui et al.，Exp. Dermatol. ,9,1, 2000)。我们近年描述了一类新颖的物质“R-2-芳基丙酸的ω-氨基烷酰胺”，可作为多形 核和单核细胞趋化性抑制剂(W0 02/068377)。这类新物质包括的化合物是选择性C5a抑制 剂和C5a/IL-8双重抑制剂。而且，这类新颖的R-2-芳基丙酸酰胺和N-酰基磺酰胺经证明是白介素_8诱导的 嗜中性白细胞趋化和脱粒的有效抑制剂(W0 01/58852 ；WO 00/24710)。
技术实现思路
我们已经发现一类新的2-(R)-苯基丙酸衍生物，可作为多形核和单核细胞趋化 性抑制剂。具体说，本专利技术的化合物是白介素_8诱导的嗜中性白细胞趋化性和C5a诱导的 嗜中性白细胞和单核细胞趋化性的强效抑制剂，具有改善的药物动力学特性和药理学活性 性能。本专利技术提供通式(I )所示的2-(R)-苯基丙酸衍生物及其药学上可接受的盐 其中R'选自H和0H，当R'为H时，R选自-H、C1-C5 烷基、C3-C6 环烷基、C2-C5 烯基、C1-C5 烷氧基；-杂芳基，选自取代和未取代的吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、噻唑、噁唑基；-氨基酸残基，它由被另一个羧基(COOH)取代的直链或支链C1-C6烷基、(3_(6环 烧基、C2-C6烯基、C1-C6苯基烧基组成；-通式-CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR'所示的残基，其中R'是 H 或 C1-C5 烷基，η 是 0 至2的一个整数，Z是0或S;-通式-(CH2)n-NRaRb所示的残基，其中η是0至5的一个整数，Ra和Rb可以是相同 或不同的C1-C6烷基、C2-C6烯基，或者Ra和Rb与它们所结合的氮原子一起形成如通式(II) 所示的3至7元杂环， 其中，W表示单键、0、H、N-Rc, Rc代表H、C1-C6烷基或C1-C6烷基苯基，η是0至3 的一个整数；-通式-SO2Rd所示的残基，其中Rd是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、芳基和 杂芳基；当R'为OH时，R选自H、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基。本专利技术还提供通式(I)化合物在药物方面的应用，具体说，这类药物可作为多形 核和单核细胞趋化性的抑制剂。通式(I)化合物属于先前WO 01/58852，WO 00/24710和WO 02/068377描述的白 介素_8和补体5a抑制剂的通式内。与以上所提到专利技术的特别优选化合物相比，通式(I)化合物显现了显著优异的特性。本专利技术化合物在化学分类上属于芳基三氟甲磺酸。在药物化学研究中，三氟甲磺 酸基被认为是酚羟基或甲氧基的共同生物电子等排取代；令人惊讶的是，尽管相应的4-羟 基和4-甲氧基类似物效力极低，但通式(I)化合物是白介素_8诱导的人多形核嗜中性白 细胞趋化性的强效抑制剂。另外，苯环上的三氟甲磺酸基团对白介素-8受体CXCRl和CXCR2 有特别高的亲和力。与已知的白介素_8和/或补体5a诱导的多形核嗜中性白细胞趋化性 抑制剂相比，发现通式(I)化合物是抑制GRO-α诱导的多形核嗜中性白细胞趋化性很有效 的抑制剂，从而表明其对CXCR2介导的途径有特异性作用。与脂肪族三氟甲磺酸的反应活性特征相反，已知芳族的三氟甲磺酸(芳基三氟甲 磺酸)在化学和生物学上都稳定。由于三氟甲磺酸基团的吸电子性能和亲脂性，因此它能 防止芳环被细胞色素P450同工酶系统氧化。三氟甲磺酸部分能增强通式(I)化合物的代 谢稳定性，减慢其新陈代谢速率(芳环/取代基的羟基化和然后的偶联)，这种情况一般发 生在当体内给予携带有供电子基团的同类物时。与此性能相关，这类新颖的化合物与上面所提到专利技术的化合物种类相比，显示了 更高的口服生物利用度，更长的半衰期和较低的蛋白结合。这些特性使这些药物具有最佳的整体药理学性能，而且可用于不同的慢性或急性 疾病的治疗。当R'是H时，R基团宜选自-H、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C2羧基烷基；-选自取代和未被取代的吡啶、噻唑、噁唑的杂芳基；-通式-(CH2)n-NRaRb所示的残基，其中，η是2至3的一个整数，更优选3，基团NRaRb 是N，N- 二甲胺、N，N- 二乙胺、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、 1-(4-甲基)哌嗪基；-通式-SO2Rd所示的残基，其中Rd是C1-C2烷基、C3-C6环烷基。当R'是OH时，优选的R基团是H、C1-C5烷基、C3-C6环烷基。本专利技术特别优选的化合物是l、R(-)-2_[(4'-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺；la、R(-)-2_[(4'-三氟甲磺酰氧基)苯基]_N_甲磺酰基丙酰胺钠盐；2、R(-)-2_[(4'-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺；3、R(-)-2_[(4'-三氟甲磺酰氧基)苯基]_N_甲基丙酰胺；4、R(-)-2_[(4'-三氟甲磺酰氧基)苯基]_N_异丙氧基丙酰胺；5、R(-)-2_[(4'-三氟甲磺酰氧基)苯基]_N_环戊基丙酰胺；6、R(本文档来自技高网...
【技术保护点】
如通式（Ⅰ）所示的２－（Ｒ）－苯基丙酸衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗黑色素瘤和血管生成的药物中的应用：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ′选自Ｈ，Ｒ选自：－Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；－杂芳基，选自：吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑基；－通式－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｚ－（ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］Ｒ′所示的残基，其中Ｒ′是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，ｎ是０至２的一个整数，Ｚ是Ｏ或Ｓ；－通式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］所示的残基，其中ｎ是０至５的一个整数，Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］是相同或不同的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］与它们所结合的氮原子一起形成如通式（Ⅱ）所示的３至７元杂环，＊＊＊（Ⅱ）其中，Ｗ表示单键、Ｏ、Ｓ、Ｎ－Ｒｃ，Ｒｃ代表Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基苯基，ｎ是０至３的一个整数；－通式－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ｄ］所示的残基，其中Ｒ↓［ｄ］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［６］环烷基。
【技术特征摘要】
EP 2004-3-23 04101202.2如通式(I)所示的2 (R) 苯基丙酸衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗黑色素瘤和血管生成的药物中的应用其中R′选自H，R选自 H、C1 C5烷基； 杂芳基，选自吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑基； 通式 CH2 CH2 Z (CH2 CH2O)nR′所示的残基，其中R′是H或C1 C5烷基，n是0至2的一个整数，Z是O或S； 通式 (CH2)n NRaRb所示的残基，其中n是0至5的一个整数，Ra和Rb是相同或不同的C1 C6烷基，或者Ra和Rb与它们所结合的氮原子一起形成如通式(II)所示的3至7元杂环，其中，W表示单键、O、S、N Rc，Rc代表H、C1 C6烷基或C1 C6烷基苯基，n是0至3的一个整数； 通式 SO2Rd所示的残基，其中Rd是C1 C6烷基或C6环烷基。FSA00000240768400011.tif,FSA00000240768400012.tif2.如权利要求1所述的应用，其中，在如通式(I)所示的化合物中， R'是H，R选自-H、C1-C5 烧基；-杂芳基，选自吡啶、噻唑、噁唑基；-通式-(CH2)n-NRaRb所示的残基，其中，η是整数2或3，基团NRaRb是N，N- 二甲胺、N， N-二乙胺、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)哌嗪基； -通式-SO2Rd所示的残基，其中Rd是C1-C2烷基或C6环烷基。3.如权利要求1或2所述的应用，其中，如通式(I)所示的化合物选自 R(-)-2-[(4'-三氟甲磺酰...
【专利技术属性】
技术研发人员：M阿莱格蒂，R贝尔蒂尼，MC切斯塔，M莫斯卡，F科洛塔，
申请(专利权)人：冬姆佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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