脒及其衍生物以及含有它们的药物组合物制造技术

本发明专利技术描述了通式（Ⅰ）所示的脒及其衍生物。本发明专利技术还描述了它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。本发明专利技术的脒可用来抑制由ＩＬ－８诱导的嗜中性白细胞趋化性。本发明专利技术的化合物可用来治疗牛皮癣、溃疡性结肠炎、黑素瘤、慢性阻塞性肺部疾病（ＣＯＰＤ）、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、特发性纤维化、肾小球性肾炎，以及用于预防和治疗由缺血和再灌注引起的损伤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及脒及其衍生物以及含有它们的药物组合物，它们可用于预防和治疗多形核嗜中性白细胞(PMN白细胞)在炎症部位恶性聚集所致的组织损伤。
技术介绍
特定的血细胞(巨噬细胞、粒细胞、中性粒细胞、多形核细胞)通过一种称之趋化的过程沿着化学刺激物的浓度梯度迁移而应答该刺激剂(当以称为趋化因子的物质刺激时)。主要的公知刺激剂或趋化因子的代表为补体C5a的分解产物、细菌表面溶解产生或来自合成肽的一些N-甲酰肽，例如甲酰基-甲硫氨酰基-亮氨酰基-苯丙氨酸(f-MLP)，主要是各种细胞因子，包括白介素-8(IL-8，也称CXCL8)。白介素-8是一种内源性趋化因子，由大部分有核细胞产生，例如成纤维细胞和巨噬细胞。在一些以嗜中性白细胞恶性聚集为特征的病理状态中，部位上较严重的组织损伤与嗜中性白细胞的浸润有关。最近，已经普遍证实了嗜中性白细胞激活在确定缺血后再灌注和肺部高氧相关性损伤中的作用。IL-8的生物活性受该白介素与CXCR1和CXCR2膜受体相互作用介导，所述膜受体属于在人嗜中性白细胞和某些类别T细胞表面上表达的七种跨膜受体家族(L.Xu等人，J.Leukocyte Biol.，57，335，1995)。已经知道一些能够辨别CXCR1与CXCR2的选择性配体，其中GRO-α是CXCR2选择性趋化因子的一个例子。虽然已知CXCR1激活在IL-8介导的趋化性中具有重要作用，但最近有人提出，CXCR2激活在牛皮癣等慢性炎性疾病中也可能发挥病理生理作用。事实上，IL-8对角化细胞功能产生作用也支持了牛皮癣中IL-8的病理生理作用。实际上有证据显示，IL-8是上皮细胞增殖和血管生成的有效刺激物，而上皮细胞增殖和血管生成是牛皮癣发病机制的两个重要方面(A.Tuschil等人，J Invest Dermatol，99，294，1992；Koch AE等人，Science，258，1798，1992)。此外，不断有证据显示，IL-8在黑素瘤进展和转移中的病理生理作用受CXCR2激活的介导(L.R.Bryan等人，Am J Surg，174,507，1997)。IL-8通过CXCR2受体通道在肺部疾病(肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性肺炎和囊性纤维化)，特别是在慢性阻塞性肺病发病机制中有潜在致病作用已有广泛描述(D.WP Hay和H.M.Sarau.，Current Opinion inPharmacology 2001，1242-247)。在研究酮洛芬(S)和(R)单对映体对于其外消旋物消炎活性的贡献以及它们在趋化因子调节中的作用时(P.Ghezzi et al.，J.Exp.Pharm.Ther.，287，969，1998)，已经证实，两种对映体及其与手性和非手性有机碱形成的盐以剂量依赖方式抑制IL-8在人PMN白细胞内诱导的Ca2+离子胞内浓度趋化性和升高(专利申请US6,069,172)。后来，又证明了(C.Bizzarri等人，Biochem.Pharmacol.61，1429，2001)，酮洛芬与属于非类固醇消炎药(NSAID)一类的其它分子，例如，氟比洛芬、布洛芬和吲哚美辛，具有相同的抑制IL-8生物活性的性质。NSAID的典型环加氧酶(COX)抑制活性限制了这些化合物在嗜中性白细胞依赖性病理和炎性疾病中的治疗应用，例如牛皮癣、特发性肺纤维化、急性呼吸衰竭、再灌注和肾小球性肾炎引起的损伤。抑制由对环加氧酶作用所产生的前列腺素合成涉及增加细胞因子的生成，这如同TNF-α一样，在扩大不希望有的嗜中性白细胞促炎作用中起作用。已经发现了一些适合“体内”给予的几类新的有效和选择性IL-8生物活性抑制剂。R-2-芳基丙酸酰胺和N-酰基磺酰胺被形容为IL-8诱导的嗜中性白细胞趋化性和脱粒的有效抑制剂(WO 01/58852；WO 00/24710)。此外，WO03/043625描述了新的R和S-2-苯基丙酸，它们被认为是有效的IL-8抑制剂，完全没有不希望的COX抑制作用。
技术实现思路
我们已经发现一类新的脒及其衍生物，具有有效地抑制IL-8诱导的嗜中性白细胞趋化性和脱粒的能力。因此，本专利技术提供通式(I)所示的脒和衍生物 及其药学上可接受的盐，式中，Ar是未取代或由一或多个基团取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4-酰基氨基、卤代-C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷氧基、苯甲酰基，或者Ar是取代或未取代的5-6元杂芳环，所述杂芳环选自吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚；R选自-H、C1-C5-烷基、苯基、C1-C5苯基烷基、C1-C5-环烷基、C1-C5-链烯基、C1-C5-烷氧基；-以通式-(CH2)n-NRaRb表示的残基，其中n是0至5的整数，Ra和Rb可以相同或不同，是C1-C6-烷基、C1-C6-链烯基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成一个通式(II)所示的3-7元杂环 其中，W代表单键、O、S、N-Rc，Rc是H、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基苯基，n是0至4的整数。R′是H、CH3、CH2CH3；R和R′或者可以形成一个通式(III)所示的5-7元杂环 其中，X代表残基-O(CH2)n，-O(CH2)n中的n是1至3的整数，或者X代表残基-(CH2)n，-(CH2)n中的n是2至4的整数，或者X代表乙烯基-CH＝CH-。当R是C1-C5烷基时，所述烷基可以任选地由一个诸如氧或硫的杂原子断开。例如，R可以是通式-CH2-CH2-Z-CH2-CH2OR”，其中R”是H或者C1-C5-烷基。通式(I)所示的化合物是手性化合物，本专利技术提供外消旋物和(+)和(-)单对映体。本专利技术的另一个目的是如上所定义的通式(I)所示的本专利技术化合物，它们用作药物。具体地说，本专利技术提供用作IL-8诱导的人PMN趋化性的抑制剂的通式(I)化合物。当Ar是苯基时，优选的苯基如下-在3位(间位)上由一个基团取代，所述基团选自直链或支链C1-C5-烷基、C2-C5-链烯基或C2-C5-链炔基、取代或未取代的苯基、直链或支链C1-C5-羟基烷基、C2-C5-酰基、取代或未取代的苯甲酰基；-在4位(对位)上由一个基团取代，所述基团选自C1-C5-烷基、C2-C5-链烯基或C2-C5-链炔基、C3-C6-环烷基、C1-C5-酰基氨基、取代或未取代的苯甲酰基氨基、C1-C5-磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、C1-C5-烷烃磺酰氨基、取代或未取代的苯磺酰氨基、C1-C5-烷烃磺酰基甲基、取代或未取代的苯磺酰基甲基、2-呋喃基；由3-四氢呋喃基、2-噻吩基、2-四氢噻吩基或者C1-C8(烷酰基，环烷酰基，芳基烷酰基)-C1-C5-烷基氨基，例如乙酰基-N-甲基-氨基、新戊酰基-N-乙基-氨基取代；当Ar是杂芳环时，优选的杂芳环如下-吡咯、噻吩、呋喃。优选的R基团是-H、C1-C5-烷基、C1-C5-苯基烷基； -通式-(CH2)n-NRaRb所示的残基，其中n是2至3的整数，更好是3，基团NRaRb是N，N-二甲胺、N，N-二乙胺、1-哌啶基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)哌嗪基；更好的NRaRb本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的脒，＊＊＊（Ⅰ）及其药学上可接受的盐，式中，Ａｒ是未取代或由一或多个基团取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、羟基、Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］－酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－酰基氨基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷氧基、苯甲酰基，或者Ａｒ是取代或未取代的５－６元杂芳环，所述杂芳环选自吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚；Ｒ选自－Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基、苯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］苯基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－链烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷氧基；－以通式－（ＣＨ↓［２］）↓［ ｎ］－ＮＲａＲｂ表示的残基，其中ｎ是０至５的整数，Ｒａ和Ｒｂ可以相同或不同，各自是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－链烯基，或者Ｒａ和Ｒｂ与它们所连接的氮原子一起形成一个通式（Ⅱ）所示的３－７元杂环：＊＊＊（ Ⅱ）其中，Ｗ代表单键、Ｏ、Ｓ、Ｎ－Ｒｃ，Ｒｃ是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基苯基；Ｒ′是Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；Ｒ和Ｒ′或者可以形成一个通式（Ⅲ）所示的５－７元杂环 ：＊＊＊（Ⅲ）其中，Ｘ代表残基－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］中的ｎ是１至３的整数，或者Ｘ代表残基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］中的ｎ是２至４的整数，或者Ｘ代表乙烯基－Ｃ Ｈ＝ＣＨ－。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿莱格蒂，MC切斯塔，G纳诺，R贝尔蒂尼，C比萨里，F科洛塔，
申请(专利权)人：冬姆佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]