本发明专利技术涉及用选择的磺酸，其衍生物及含有这些化合物的药物组合物来抑制由白介素－８（ＩＬ－８）与ＣＲ１和ＣＸＣＲ２膜受体相互作用所诱导的嗜中性白细胞（ＰＭＮ白细胞）趋化激活。这些化合物可用来预防和治疗所述激活引起的病理。尤其是，选择的磺酸及其衍生物不具有环加氧酶抑制活性，特别用于治疗嗜中性白细胞依赖性病理，例如牛皮癣、溃疡性结肠炎、黑素瘤、慢性阻塞性肺部疾病（ＣＯＰＤ）、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、特发性纤维化、肾小球性肾炎，以及用于预防和治疗由缺血和再灌注引起的损伤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,其衍生物及含有它们的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及及其衍生物以及含有它们的药物组合物，所述化合物及组合物可用于预防和治疗多形核嗜中性白细胞(PMN白细胞)在炎症部位恶性聚集所致的组织损伤。
技术介绍
特定的血细胞(巨噬细胞、粒细胞、中性粒细胞、多形核细胞)通过一种称之趋化的过程沿着化学刺激物的浓度梯度迁移而应答该刺激剂(当以称为趋化因子的物质刺激时)。主要的公知刺激剂或趋化因子的代表为补体C5a的分解产物、细菌表面溶解产生或来自合成肽的一些N-甲酰肽，例如甲酰基-甲硫氨酰基-亮氨酰基-苯丙氨酸(f-MLP)，主要是各种细胞因子，包括白介素-8(IL-8，也称CXCL8)。白介素-8是一种内源性趋化因子，由大部分有核细胞产生，例如成纤维细胞和巨噬细胞。在一些以嗜中性白细胞恶性聚集为特征的病理状态中，部位上较严重的组织损伤与嗜中性白细胞的浸润有关。最近，已经普遍证实了嗜中性白细胞激活在确定缺血后再灌注和肺部高氧相关性损伤中的作用。IL-8的生物活性受该白介素与CXCR1和CXCR2膜受体相互作用介导，所述膜受体属于在人嗜中性白细胞和某些类别T细胞表面上表达的七种跨膜受体家族(L.Xu等人，J.Leukocyte Biol.，57，335，1995)。已经知道一些能够辨别CXCR1与CXCR2的选择性配体，其中GRO-α是CXCR2选择性趋化因子的一个例子。虽然已知CXCR1激活在IL-8介导的趋化性中具有重要作用，但最近有人提出，CXCR2激活在牛皮癣等慢性炎性疾病中也可能发挥病理生理作用。事实上，IL-8对角化细胞功能产生作用也支持了牛皮癣中IL-8的病理生理作用。实际上有证据显示，IL-8是上皮细胞增殖和血管生成的有效刺激物，而上皮细胞增殖和血管生成是牛皮癣发病机制的两个重要方面(A.Tuschil等人，J Invest Dermatol，99，294，1992；Koch AE等人，Science，258，1798，1992)。此外，不断有证据显示，IL-8在黑素瘤进展和转移中的病理生理作用受CXCR2激活的介导(L.R.Bryan等人，Am J Surg，174，507，1997)。IL-8通过CXCR2受体通道在肺部疾病(肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性肺炎和囊性纤维化)，特别是在慢性阻塞性肺病发病机制中有潜在致病作用已有广泛描述(D.WP Hay和H.M.Sarau.，Current Opinion inPharmacology 2001，1242-247)。在研究酮洛芬(S)和(R)单对映体对于其外消旋物消炎活性的贡献以及它们在细胞因子调节中的作用时(P.Ghezzi et al.，J.Exp.Pharm.Ther.，287，969，1998)，已经证实，两种对映体及其与手性与非手性有机碱形成的盐以剂量依赖方式抑制IL-8在人PMN白细胞内诱导的Ca2+离子胞内浓度趋化性和升高(专利申请US6,069,172)。后来，又证明了(C.Bizzarri等人，Biochem.Pharmacol.61，1429，2001)，酮洛芬与属于非类固醇消炎药(NSAID)一类的其他分子，例如，氟比洛芬、布洛芬和吲哚美辛，具有相同的抑制IL-8生物活性的性质。NSAID的典型环加氧酶(COX)抑制活性限制了这些化合物在嗜中性白细胞依赖性病理和炎性疾病中的治疗应用，例如牛皮癣、特发性肺纤维化、急性呼吸衰竭、再灌注和肾小球性肾炎引起的损伤。抑制由对环加氧酶作用所产生的前列腺素合成涉及增加细胞因子的生成，这如同TNF-α一样，在扩大不希望有的嗜中性白细胞促炎作用中起作用。已经发现了一些适合“体内”给予的几类新的有效和选择性IL-8生物活性抑制剂。R-2-芳基丙酸酰胺和N-酰基磺酰胺被形容为IL-8诱导的嗜中性白细胞趋化性和脱粒的有效抑制剂(WO 01/58852；WO 00/24710)。此外，新的R和S-2-苯基丙酸最近被认为是有效的IL-8抑制剂，完全没有不希望的COX抑制作用(PCT/EP02/12939)。
技术实现思路
我们已经发现一类及其衍生物具有有效地抑制IL-8诱导的嗜中性白细胞趋化性和脱粒的能力。因此，本专利技术提供通式(I)所示的和衍生物 及其药学上可接受的盐的用途，式中，Ar是由1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4-酰基氨基、鹵代-C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷氧基、苯甲酰基，或者Ar是取代或未取代的5-6元杂芳环；X代表-CH2-或-CH(CH3)-基团，或者通式(II)所示的E构型烯基，其中R′是H或CH3； Y选自O(氧)和NH；并且-当Y是O(氧)，R是H(氢)；-当Y是NH，R选自以下基团-H、C1-C5-烷基、C1-C5-环烷基、C1-C5-烯基、C1-C5-酰基；-通式-CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR”所示的残基，其中R”是H或C1-C5-烷基，n是0至2的整数，Z是氧或硫；-通式-(CH2)n-NRaRb所示的残基，其中n是0至5的整数，Ra和Rb可相同或不同，各自是C1-C6-烷基、C1-C6-烯基，或者，另一个选择，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成一个通式(III)所示的3-7元杂环， 其中W代表单键、CH2、O、S、N-Rc，Rc是H、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基苯基，在制备抑制IL-8诱导的人PMN趋化性的药物中的用途。上述定义所用的术语“取代的”指用选自C1-C5-烷基、卤素、羟基、C1-C5-烷氧基、氨基、C1-C5-烷基氨基、硝基或氰基的基团取代。Ar是取代的苯基，选自3’-苯甲酰基苯基、3’-(4-氯-苯甲酰基)-苯基、3’-(4-甲基-苯甲酰基)-苯基、3’-乙酰基-苯基、3’-丙酰基-苯基、3’-异丁酰基-苯基、4’-三氟甲磺酰氧基-苯基、4’-苯磺酰氧基-苯基、4’-三氟甲磺酰氨基-苯基、4’-苯磺酰氨基-苯基、4’-苯磺酰甲基-苯基、4’-乙酰氧基苯基、4’-丙酰氧基-苯基、4’-苯甲酰氧基-苯基、4’-乙酰基氨基-苯基、4’-丙酰基氨基-苯基、4’-苯甲酰基氨基-苯基，或者是选自吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚的杂芳环。当Y是NH，优选的R基团是-H、C1-C5烷基、C1-C5酰基；-通式-CH2-CH2-O-(CH2-CH2O)R”所示的残基，其中R”是H或C1-C5-烷基；-通式-(CH2)n-NRaRb所示的残基，其中n是2至3的整数，优选为3，基团NRaRb是N，N-二甲胺、N，N-二乙胺、1-哌啶基，4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)哌嗪基。本专利技术还提供上述定义的通式(I)所示的新颖的及衍生化合物，其选自1-(4-异丁基苯基)乙1-(4-异丁基苯基)乙1-乙1-乙2-(4-苯基磺酰氧基)乙 2-(4-苯基磺酰氧基)乙(1-甲基-5-乙酰基吡咯基)-1-甲2-(3-苯甲酰基苯基)乙2-(3-异丙基苯基)乙E-2-(4-异丁基苯基)乙烯E-2-(3-苯甲酰基苯基)乙烯E-2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙烯E-2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)乙烯E-2-(4-异丁基苯基本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的磺酸与衍生化合物，及其药学上可接受的盐，在制备抑制ＩＬ－８诱导的人多形核嗜中性白细胞趋化性的药物中的用途，＊＊＊（Ⅰ）通式（Ⅰ）中，Ａｒ是非取代或由１至３个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤 素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－酰基氨基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷氧基、苯甲酰基，或者Ａ是取代或未取代的５－６元杂芳环；Ｘ代表－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－基团，或者通式（Ⅱ）所示的Ｅ构型烯基，其中Ｒ′是Ｈ或ＣＨ↓［３］；＊＊＊（Ⅱ）Ｙ选自Ｏ（氧）和ＮＨ；并且－当Ｙ 是Ｏ（氧），Ｒ是Ｈ（氢）；－当Ｙ是ＮＨ，Ｒ选自以下基团：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－酰基；通式－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｚ－（ＣＨ↓［２ ］－ＣＨ↓［２］Ｏ）ｎＲ”所示的残基，其中Ｒ”是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，ｎ是０至２的整数，Ｚ是氧或硫；通式－（ＣＨ↓［２］）ｎ－ＮＲａＲｂ所示的残基，其中ｎ是０至５的整数，Ｒａ和Ｒｂ可相同或不同，各自是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烯基，或者，另一个选择，Ｒａ和Ｒｂ与它们所连接的氮原子一起形成一个通式（Ⅲ）所示的３－７元杂环，＊＊＊（Ⅲ）其中Ｗ代表单键、ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、Ｎ－Ｒｃ，Ｒｃ是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基 或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基本基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M阿莱格蒂，A阿拉米尼，MC切斯塔，R贝尔蒂尼，C比蕯里，F科洛塔，
申请(专利权)人：冬姆佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。