２－（Ｒ）－４－异丁基芳基丙酰胺代谢物及含此类化合物的药物组合物，可用于抑制白细胞介素－８（ＩＬ－８）与ＣＸＣＲ１和ＣＸＣＲ２膜受体相互作用诱导的中性粒细胞（ＰＭＮ白细胞）和单核细胞趋化性的激活。本发明专利技术化合物用于预防和治疗因所述趋化性激活而产生的病理学变化。值得注意的是，这些代谢物无环氧化酶抑制活性，在治疗中性粒细胞依赖性病理变化如银屑病、溃疡性结肠炎、黑色素瘤、慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）、大疱性天疱疮、类风湿性关节炎、特发性纤维化、肾小球肾炎及预防和治疗由局部缺血和再灌注所致损伤上特别有用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术概述 本专利技术涉及新颖的2-(R)-芳基丙酸衍生物的活性代谢产物以及包含它们的药物组合物，它们可用作多形核与单核细胞趋化性的抑制剂，尤其可用于治疗中性粒细胞依赖性疾病。
技术介绍
特定血细胞(巨噬细胞，粒细胞，中性粒细胞，多形核细胞)对化学刺激物的应答反应(受称为趋化因子的物质刺激时)是沿着刺激物的浓度梯度方向移行，此过程称为趋化。目前已知的主要刺激因子或趋化因子的代表是补体C5a的分解产物，细菌表面溶解或合成来源的肽所产生的某些N-甲酰基肽，例如甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(f-MLP)，主要是各种细胞因子，包括白细胞介素-8(IL-8，也称为CXCLB)。白介素-8是一种内源性趋化因子，它由大多数有核细胞，比如成纤维细胞和巨噬细胞产生。 在某些病理学状况下，中性粒细胞的不良募集标志着中性粒细胞浸润的相关部位发生了更严重的组织损伤。近年来，中性粒细胞活化在决定局部缺血后再灌注和肺部高含氧量相关损伤中的作用已被广泛得到证明。 IL-8的生物学活性是通过白介素与属于七大跨膜受体家族的CXCR1和CXCR2膜受体相互作用而介导的，这些受体表达在人中性粒细胞和某些类型T细胞的表面上(L.Xu等人，J.Leukocyte Biol.，57，335，1995)。已知可以区分CXCR1与CXCR2的选择性配体是GRO-α，它是CXCR2选择性趋化因子的一个例子。 IL-8通过CXCR2受体途径在肺部疾病(肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性肺炎和囊性纤维化)、特别在COPD(慢性阻塞性肺病)发病机制中有潜在致病作用已有广泛描述(D.WP Hay和H.M.Sarau.，Current Opinion inPharmacology2001，1∶242-247)。 补体系统对免疫和感染事件的应答是通过直接膜作用与通过释放一系列由补体片段C3、C4和C5经酶裂解产生的肽片段(通称为过敏毒素)，来活化补体系统介导的炎症反应的放大。这些肽包括由77个氨基酸组成的C3a、C4a；而C5转化酶使C5补体片段裂解，生成74个氨基酸的糖蛋白C5a。 补体的C5a肽片段被定义为“完全”促炎介质。相反，其它炎症介质如选定的细胞因子(例如IL-8、MCP-1和RNATES)对自身可被吸引细胞(self-attracted cell)具有高度选择性，而其他如组胺和缓激肽只是很弱的趋化剂。 有一些令人信服的证据支持数种病理状况在体内涉及C5a，这些病理状况包括缺血/再灌注、自身免疫性皮炎、膜增生性自发性肾小球肾炎、气道不反应性(airway irresponsiveness)、慢性炎症性疾病、ARDS和COPD、阿尔茨海默病、幼年型类风湿关节炎(N.P.Gerard，Ann.Rev.Immunol.，12，755，1994)。 考虑到由局部补体的产生和淀粉样蛋白活化，加上星形细胞和小胶质细胞趋化以及C5a直接诱导的活化可能引起的C5a/C5a-desArg神经炎，有人提出用补体抑制剂治疗神经疾病，如阿尔茨海默病(McGeer & McGeer P.L.，Drugs，55，738，1998)。 因此，控制补体片段的合成被认为对于治疗休克和预防器官移植排斥(多种器官衰竭和超急性移植排斥)有很好的治疗前景(Issekutz A.C.等人，Int.J.Immunopharmacol，12，1，1990；Inagi R.等人，Immunol.Lett.，27，49，1991)。最近据报导，补体片段抑制与预防原发性和移植肾损伤有关，这是考虑到慢性间质性和急性肾小球性肾损伤与补体有关(Sheerin N.S.&Sacks S.H.，Curr.OpinionNephrol.Hypert.，7，395，1998)。 在急性和慢性病理状况下，例如银屑病皮损的严重发炎和难治部位，可观察到中性粒细胞的特征性积聚。受到刺激的角化细胞释放出来的趋化因子、IL-8和Gro-a以及通过另一条补体途径途径活化而产生的片段C5a/C5a-desArg的协同作用都可以使中性粒细胞趋化吸引和活化(T.Terui等，Exp.Dermatol.，9，1，2000)。因此，在许多情况下，非常需要在一种单一药物中将C5a刺激的细胞活化、细胞因子受体的调控和趋化性的抑制偶联起来。 我们最近描述了新型的“r-2-芳基-丙酸的ω-氨基烷基酰胺”作为多形核细胞和单核细胞趋化性的抑制剂(WO02/068377)。这新一类化合物的范围包括从选择性C5a抑制剂到C5a/IL-8双重抑制剂。 而且，这类新颖的IL-8生物活性强效和选择性的抑制剂(R-2-芳基丙酸酰胺和N-酰基磺酰胺)已经被描述成为是IL-8诱导的嗜中性白细胞趋化和脱粒的有效抑制剂(WO01/58852；WO00/24710)。 专利技术详述 我们发现一类新的2-(R)-芳基丙酸衍生物，可作为多形核及单核细胞趋化性的抑制剂。具体地说，本专利技术的化合物是IL-8诱导的中性粒细胞趋化性和C5a诱导的中性粒细胞和单核细胞趋化性的强效抑制剂，具有改善的药物动力学特性和药理学活性谱。 因此，本专利技术提供式(I)所示的2-(R)-芳基丙酸衍生物化合物及其药学上可接受的盐 其中 X选自H、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基 R基团选自 -H、OH、C1-C5-烷基、C1-C5-环烷基、C1-C5-烯基、C1-C5-烷氧基； -选自吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚的杂芳基； -由直链或支链C1-C6-烷基、C1-C6-环烷基、C1-C6-烯基、C1-C6-苯基烷基组成的被另一个羧基(COOH)任选取代的氨基酸残基； -式-CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR’所示残基，其中R’是氢或C1-C5-烷基，n是0-2的整数并且Z是氧或硫； -式-(CH2)n-NRaRb所示残基，其中n是0-5的整数，并且各Ra和Rb可以相同或不同地为C1-C6-烷基、C1-C6-烯基，或者Ra和Rb和与它们相连接的氮原子一起形成式(II)所示3-7元杂环 其中W代表一单键、O、S、N-Rc，Rc是H、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基苯基，n是0-4的整数； -式SO2Rd所示残基，其中Rd是C1-C6-烷基、C1-C6-环烷基、C1-C6-烯基。 式(I)化合物是手性化合物，本专利技术提供(2R，2”R，S)混合物和(2R，2”S)、(2R，2’R)单一对映体。 本专利技术进一步提供式(I)化合物用作药物。具体地说，这些药物是多形核及单核细胞趋化性的抑制剂。 式(III)化合物，其中R和X如上定义，之前在WO01/58852、WO00/24710和WO02/068377中被描述为多形核及单核细胞趋化性的特别优选的抑制剂。 “体内”给予式(III)化合物有助于说明药物的代谢过程。细胞色素介导的异丁基基团的氧化在链的1、2和3位生成三羟基化异构体；C-末端位置的彻底氧化导致式(I)化合物的生成。 所有已检出的代谢产物已在实验室规模被独立地合成出来并在趋化试验中进行测试。 上述代谢产物中，我们发现只有式I的化合物具有抑制多本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的２－（Ｒ）－芳基丙酸衍生物化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ选自Ｈ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基：Ｒ基团选自－Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷氧基；－选自吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚的杂芳基；－由直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－苯基烷基组成的被另一个羧基（ＣＯＯＨ）任选取代的氨基酸残基；－式－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｚ－（ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｏ）ｎＲ’所示残基，其中Ｒ’是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，ｎ是０－２的整数并且Ｚ是氧或硫；－式－（ＣＨ↓［２］）ｎ－ＮＲａＲｂ所示残基，其中ｎ是０－５的整数，并且各Ｒａ和Ｒｂ可以相同或不同地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烯基，或者Ｒａ和Ｒｂ和与它们相连接的氮原子一起形成式（Ⅱ）所示３－７元杂环＊＊＊（Ⅱ）其中Ｗ代表一单键、Ｏ、Ｓ、Ｎ－Ｒｃ，Ｒｃ是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基苯基，ｎ是０－４的整数；－式ＳＯ↓［２］Ｒｄ所示残基，其中Ｒｄ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烯基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R贝尔蒂尼，C比萨里，M莫斯卡，M阿莱格蒂，F科洛塔，
申请(专利权)人：冬姆佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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