本发明专利技术涉及新颖的在苯基４位上带有４－磺酰基氨基取代基的（２Ｒ）－２－苯基丙酰胺以及含有它们的药物组合物，可用作多形核和单核细胞趋化性的抑制剂，并可用于治疗各种ＥＬＲ↑［＋］ＣＸＣ趋化因子介导的疾病。具体地，本发明专利技术的化合物可用于治疗和控制特异性ＣＸＣＲ２依赖型病变，如ＢＯＳ、ＣＯＰＤ、血管发生和黑素瘤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的在苯基4位上带有4-磺酰基氨基取代基的(2R)-2-苯基丙酰胺 以及含有它们的药物组合物，可用作多形核和单核细胞趋化性抑制剂，并可用于治 疗各种ELR+CXC趋化因子介导的疾病。具体地，本专利技术的化合物可用于治疗和控 制特异性CXCR2依赖型病变，如BOS、 COPD、血管发生和黑素瘤。
技术介绍
趋化因子组成一个趋化性细胞因子的大家族，它们通过与属于7TM-GPCR家 族的受体相互作用而发挥其功能。趋化因子系统对于调节和控制基础体内平衡和炎 性白细胞运动十分关键。趋化因子受体活化产生的功能作用包括白细胞移动、细胞 脱粒、基因转录、促有丝分裂和细胞凋亡效应。除了造血细胞之外，很多细胞类型 表达趋化因子受体；这些细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞、基质细胞、神经元和上 皮细胞。它们的活化导致趋化因子受体活化，参与组织调节和体内平衡的很多方面， 例如血管发生和器官形成过程中形态发生运动、肿瘤发展和转移。以形成新血管为特征的血管发生对许多生理和病理事件是必要的，例如胚胎发 育、伤口愈合、慢性炎症和恶性肿瘤生长，趋化因子通过不同机制影响血管发生的 所有这些方面。1992年有人认为，第一强的血管发生趋化因子是CXCLS(也称 IL-8)。在病理学角度上，调节血管发生 的趋化因子似乎对肿瘤形成和生长非常重要。已经知道CXCL8的两个受体 (CXCR1和CXCR2);它们与CXCL8以高亲和力结合。CXCR1对CXCL8是有选择 性的，而CXCR2与天然配体一样可以与其他趋化因子相互作用。目前越来越多证 据表明CXCR2介导的CXCLS致病作用，例如在皮肤黑素瘤进展方面。已发现，黑素瘤样品及取自这些样品的细胞系表达多种趋化因子，包括CXCL8 禾口CXCLl(也称GRO-a)。因为CXCL8是自分泌生长因子，所以它通过与其受体结 合或激活其受体来影响肿瘤发展和转移的进程51， 2667， 1993]，诱导血管发生, 并影响黑素瘤细胞迁移。两种受体都在多种细胞类型(内皮细胞和黑素瘤细胞)中表达，也参与血管发 生反应，但方式不同。根据公开的 文献，发现CXCR2在人正常黑素 细胞的表达很低，但用TNF-oc处理后受体会上调，加强了应答CXCL8的增殖，而 在同一个实验中，无法检测到CXCR1。 CXCL8作为重要的血管发生因子，已经作 了很多评估，CXCR2受体被证实是推定血管发生受体。直到最近才弄清楚特异性受 体CXCR1禾B 2在黑素瘤进展中的作用。体外试验证实，CXCR1普遍地表达在人恶性黑素瘤的全部克拉克氏水 平(Clark levd)中，CXCR2主要表达在较高级黑素瘤和转移中，也发现薄和厚黑素 瘤的CXCR2表达水平存在明显差异，提示CXCR2和CXCR1在体内有不同的作用 和行为。CXCR1和CXCR2参与血管发生反应和黑素瘤细胞趋触性迁移/趋化作用。 尽管对CXCL8有相似的亲和力和有相近的受体数目，但嗜中性粒细胞的趋化性主 要由CXCR1介导， CXCL8在内皮细胞的表达导致黑素瘤细胞通过CXCR1受体发生趋化反应。根据上 述评估，CXCR2受体被认为是介导ELR+CXC-趋化因子诱导的血管发生的推定受 体，证实了 CXCR1和CXCR2在调节攻击型恶性表型上有不同作用，CXCL8和 CXCR2的表达有关联性，但CXCR1对黑素瘤进展和转移则不是这样。抑制CXCL8的产生和/或活性可能是经CXCR2调节治疗恶性黑素瘤的理想目 标。己经有人描述了 CXCL8通过CXCR2通道在肺病(肺损伤、急性呼吸窘迫综合 征、哮喘、慢性肺炎和囊性纤维化病)有潜在发病作用，特别是在COPD(慢性阻塞 性肺病)的发病方面。抗 -CXCL8抗体能够抑制对COPD痰的趋化应答。 COPD是一种以外周气道发炎为特点的疾病，涉及许多炎 性细胞和介导体。它导致炎性细胞量增多，包括气道和组织中的巨噬细胞数目增多。 肺泡巨噬細胞由单核细胞产生，能够导致与COPD相关性的病理改变。据报，COPD 中巨噬细胞数目增多是循环的单核细胞募集的结果。对COPD病人外周血单核细胞 进行趋化性分析，发现与对照病人相比其对GRO-a的趋化应答增大但对MCP-l、 CXCL8或NAP(ENA)-78则不是这样。 这种应答不是由细胞受体CXCR1和CXCR2的表达差异来介导，但COPD病人的 CXCR2单核细胞表达以如下不同方式调节CXCR1应答高浓度CXCL8并负责激6活嗜中性粒细胞和释放超氧阴离子和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶，而CXCR2应答低 浓度CXC趋化因子并参与趋化应答。CXCR2的有效SMW分子抑制剂，例如 SB225002，目前己被开发为嗜中性粒细胞对CXCL8和GRO-oc的趋化应答的阻断剂。 这种拮抗剂对于针对COPD痰的趋化应答具有明显的抑制作用，其中GRO-oc浓度 有所上升。因此，CXCR2拮抗剂也能够降 低COPD病人内单核细胞趋化性和巨噬细胞积聚。这些结果加强了选择性CXCR2 和CXCR1 SMW拮抗剂在治疗COPD和控制肺损伤中的潜在能力。近来，ELR+CXC趋化因子已被假定为对BOS的发展也有影响。BOS是一种纤维 化过程，导致支气管腔逐渐变窄并阻塞气流通过。BOS—般发生在腺病毒或感染肺 炎支原体之后，但它也与慢性移植肺排斥有关，特别是慢性肺同种异体排斥有关。 肺移植后5年BOS累积发病率为50%至80%之间，BOS发病后移植物存活5年仅为 30%-50% 。 BOS的特点是外周支 气管白细胞浸润，侵入并破坏黏膜下层、基底膜和气道上皮细胞。白细胞浸润和激 活介导支气管组织损伤后，发生纤维化增殖和形成肉芽组织。在小鼠BOS实验模型中使用抗-CXCR2 Ab抑制CXCR2功能可抑制早期PMN浸 润。也认为血管发生对BOS纤维 化增殖过程有重要影响，ELR+趋化因子被指直接参与BOS血管发生。BOS病人的 BALF中血管发生的活性主要是由于ELR+CXC趋化因子存在所引起。另外，使用鼠 BOS模型的研究也证实了血管改型增大，这与气管同种异体移植物中ELIT CXC趋化 因子的表达相匹配。综上所述，这些数据支持这样的设想ELR+ CXC趋化因子对 BOS发展所起的病理生理作用可能是双模态的在早期阶段，ELR+CXC趋化因子影 响PMN的募集(即在缺血/再灌注损伤阶段)，以及在慢性后期阶段，它们影响血管改 型和血管发生(即在纤维化增殖阶段)，这强烈地提示阻断601+ CXC趋化因子的活性 有可能是治疗这种综合征的一个有效治疗策略。本专利技术的分子物质是治疗和控制CXCL8相关性特定疾病的新颖治疗药物，特别 是对于它被评估为对CXCR2有明显生理病理关键作用的那些病理，如BOS、 COPD 和肿瘤进展。己公知，控制白细胞运动、激活和分化可提供趋化因子系统，在针对 侵入病原体的宿主免疫应答也发挥关键作用。这得到如下事实的支持病毒诱导或 编码趋化因子、趋化因子受体或趋化因子结合蛋白，它们以不同方式操控免疫系统 化。现在已经很清楚，在宿主免疫应答感染的早期阶段，对CXCL8的应答是必要的， CXCR1是表达在人嗜中 性粒细胞中的主要CXCL8亚型受体。最新论文 描述了CXCR1是能够限定T细胞(如CD8+T细胞)本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的（２Ｒ）－２－苯基丙酰胺衍生物， ＊＊＊ Ⅰ 及其药学上可接受的盐， 式中， Ｒ选自： －Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］－烯基、 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷氧基和苯基； －杂芳基，所述杂芳基选自取代的和未取代的吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、咪唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧啶； －如通式－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］Ｒ”所示的 残基，其中Ｒ”是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，ｎ是０至２的整数； 或者Ｒ与其所连接的基团ＮＨ一起是天然氨基酸的伯酰胺基团，例如（２Ｓ）－２－氨基丙酰胺、（２Ｓ）－２－氨基－３－苯基丙酰胺、（２Ｓ）－２－氨基－３－羟基丙酰胺、（２Ｓ ）－２－氨基－３－羧基丙酰胺、（２Ｓ）－２，６－二氨基己酰胺， Ｒ’选自： －直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］－烯基和三氟甲基； －取代的或未取代的苯基； －取代的或未取代的苄基； －杂芳基，所述杂芳基选自取代的和未取代的吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、噻唑和噁唑。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M阿莱格蒂，R贝尔蒂尼，C比萨里，MC切斯塔，A阿拉米尼，A莫里克尼，
申请(专利权)人：冬姆佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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