通式（Ⅰ）所示的（Ｒ，Ｓ）－１－芳基乙酮化合物及其单个（Ｒ）和（Ｓ）对映体： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中： Ａｒ是芳基； Ｒａ和Ｒｂ独立地选自氢、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基、α－或β－萘基、２，３，４－吡啶基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基苯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基（α－或β－萘基）、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基（２，３，４－吡啶基）、氰基（－ＣＮ）、氨基甲酰胺、羧基或通式ＣＯ↓［２］Ｒ″所示的羧酯，其中Ｒ″是直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］脂肪醇的残基，膦酸酯ＰＯ（ＯＲ″）↓［２］，其中Ｒ″如上所定义，通式ｄｉ－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｚ所示的基团，其中Ｘ是ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］基团，Ｚ是Ｈ、叔丁基、异丙基、ＣＯ↓［２］Ｒ″、ＣＮ、苯基、α－或β－萘基、２，３，４－吡啶基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、ＮＨ－ＢＯＣ、ＮＨ↓［２］；ｎ是０或１至３的整数， 或者Ｒａ和Ｒｂ与它们所连接的碳原子一起形成一个通式（Ⅱ）所示的环状残基４，６－二氧－１，３－二噁烷基－２，２－二取代； ＊＊＊ （Ⅱ） 式中，Ｒ′是甲基或乙基，或者两个Ｒ′基团形成一个环已烷或环戊烷环，以下化合物除外： （Ｒ，Ｓ）（±）－２－丁酮，３－［４－（２－甲基丙基）苯基］； （Ｒ，Ｓ）（±）－２－丁酮，３－（３－苯氧基苯基）； （Ｒ，Ｓ）（±）－２－丁酮，３－（３－苯甲酰基苯基）； （Ｒ，Ｓ）（±）－４－（３－苯甲酰基－苯基）－３－氧－戊酸乙酯； （Ｒ，Ｓ）（±）－１，３－二恶烷－４，６－二酮－５－［２－（３－苯甲酰基苯基）－１－氧丙基］－２，２－二甲基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及手性芳香酮、其制备方法及其药物组合物，该组合物可用于预防和治疗多形核嗜中性白细胞在炎症部位恶性聚集所致的组织损伤。
技术实现思路
更具体地说，本专利技术涉及以下通式(I)所示的手性芳香酮 式中Ar是芳基；Ra和Rb独立地选自氢、直链或支链C1-C6烷基、苯基、α-或β-萘基、2，3，4-吡啶基、C1-C4-烷基苯基、C1-C4-烷基(α-或β-萘基)、C1-C4-烷基(2，3，4-吡啶基)、氰基(-CN)、氨基甲酰胺、羧基或通式CO2R″所示的羧酯(其中R″是直链或支链C1-C6脂肪醇的残基)、膦酸酯PO(OR″)2(其中R″如上所定义)、通式di-X-(CH2)n-Z所示的基团(其中X是CO、SO、SO2基团，Z是H、叔丁基、异丙基、CO2R″、CN、苯基、α-或β-萘基、2，3，4-吡啶基、C3-C6环烷基、NH-BOC、NH2；n是0或1至3的整数)，或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成一个通式(II)所示的环状残基4，6-二氧-1，3-二噁烷基-2，2-二取代 式中，R′是甲基或乙基，或者两个R′基团形成一个環己烷或環戊烷环。芳基以可被1至3个相同或不同取代基取代的苯基为佳，这些取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4-酰基氨基、卤代-C1-C3-烷基、卤代C1-C3-烷氧基、苯甲酰基，或如异布洛芬、酮洛芬、萘普生、舒洛芬、卡洛芬、吡咯芬、芬洛芬等已知消炎性2-芳基丙酸的芳基部分。较好的2-芳基丙酸的芳基是4-异丁基苯基、3-苯甲酰基苯基、5-苯甲酰基-2-乙酸基苯基、3-苯氧基-苯基、5-苯甲酰基-2-噻吩基、4-噻吩甲酰基(thienoyl)-苯基、1-氧-2-异二氢氮杂茚基-苯基、3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡洛-1-基)苯基、6-甲氧基-β-萘基、1-羟基-苯基-1-甲基、或通式(III)所示的基团 式中，A是苄基、苯氧基、苯甲酰基、苯甲酰基肟、1-羥基-苯基-1-甲基，B是羥基、C1-C4-酰氧基、或通式-O-C(＝S)-N(CH3)2或-S-C(＝O)-N(CH3)2所示的基团。R以上述已知消炎性2-芳基丙酸的芳基为佳；较佳地，R代表4-(2-甲基-丙基)-苯基、3-苯氧基-苯基、3-苯甲酰基苯基、2-、5-苯甲酰基-噻吩-2-基、4-噻吩甲酰基-苯基。优选的直链或支链C1-C6烷基和C1-C6脂肪醇残基是甲基和乙基；C1-C4烷基最好是异丁基；C1-C4-酰氧基最好是乙酰氧基。本专利技术中特别优选的通式(I)所示化合物是与残基R连接的碳原子的空间构型为(R)构型的那些。下列化合物(R，S)(±)-2-丁酮，3-(CAS n°-64758-90-3)； (R，S)(±)-2-丁酮，3-(3-苯氧基苯基)(CAS n°108671-27-8)；(R，S)(±)-2-丁酮，3-(3-苯甲酰基苯基)(CAS n°79868-87-4)；(R，S)(±)-4-(3-苯甲酰基-苯基)-3-氧-戊酸乙酯(CAS n°145927-45-3)；(R，S)(±)-1，3-二恶烷-4，6-二酮-，5--2，2-二甲基(CAS n 154023-15-1)；是已知的制备2-芳基丙酸和噻唑的外消旋中间体。通式(I)化合物可通过活化的通式(IV)所示2-芳基丙酸 式中Ar是上述限定的芳基，Y是激活羰基的残基，较佳是诸如氯等卤素、1-咪唑基、新戊酰基、C1-C3-烷氧基羰基、琥珀酰氧基、苯并-三唑-1-基氧基，与通式(V)所示的负碳离子反应而制得， 式中-当R′a是羧基与乙醇镁复合物的残基，R′b是CO2R″、CONH2、CN、PO(OR″)2或-X-(CH2)n-Z′，其中X如前述所定义；Rc是H或-(CH2)n-Z′，其中Z′是H、叔丁基、异丙基、CO2R″、CN、苯基、α-或β-萘基、2，3，4-吡啶基、C3-C6环烷基、NH-BOC； -当R′a是氢和Rc是氢或如上定义的-(CH2)n-Z′基团时，R′b是膦酸酯PO(O R″)2、CO2R″，或者R′a和R′b与它们所连接的碳原子一起形成如通式(Va)所示的基团2，4-二氧-1，3-二噁烷基上碳原子C5的负碳离子 式中，R′如上述所定义，生成通式(Ia)所示的化合物 式中，R′a、R′b和Rc如上述所定义，当R′a和R′b与它们所连接的碳原子一起形成通式(II)所示的4，6-二氧-1，3-二噁烷基，就假定Rc是氢，它们也是公知的通式(Ib)所示的Meldrum加合物 式中，Ar和R′如上述所定义。若需要，煮沸直链或支链C1-C6醇可将Meldrum加合物转化为相应的通式(Ic)所示的β-酮酯 在小量水，任选地加上小量电解液如NaCl、NaCN、LiCl、LiI，并在非质子传递溶剂中加热，可使通式(Ia)和(Ic)所示的β-酮酯任选地经历脱烷氧脱羧基化作用，生成相应的通式(I)芳香酮(根据J.P.Krapcho，Synthesis 805 and 893，1982及其所纳入的文献)。同样地，利用公知方法消除所带有的任何保护基，或者使羧基发生皂化反应，或者使腈转化为氨基甲酰胺，都可以将通式(Ia)化合物转化为通式(I)所示的另一种化合物。采用通式(IVa)所示的2-芳基-丙酸的各个对映体为起始材料，保留了它们的对映完整性，以常规方法制成通式(IV)化合物 通式(IVa)化合物为已知化合物，可采用已知的光学拆分法由各个外消旋物制备。在基本上为中性的条件下，通过丙二酸和单取代的丙二酸、亚磺酰基乙酸、磺酰基乙酸和膦酰基乙酸的单酯的C-酰基化过程，可制备通式(V)所示的负碳离子，该方法的完整描述参见文献(例如见D.W.Brooks et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，18，72，1979)。所有这些酸都已有文献报导，并且可用已知方法制备，例如丙二酸及其单取代类似物的二酯进行单皂化反应，或者膦酰基乙酸及2-取代的类似物进行皂化反应；而使肼基乙酸的酯氧化则可得到亚磺酰基乙酸和磺酰基乙酸。另一个选择是，可以采用通式(V)所示的烯醇锂，而烯醇锂可通过烷基锂与已知的烷基膦酸烷基酯反应(例如见N.Mongelliet al.，Synthesis，310，1988)，或者与乙酸酯反应(见D.H.Harris et al.，Tetrah.Lett.，28，2837，1987)而制备。至于通式(Va)所示的烯醇盐的制备，一般地说是丙二酸(也称Meldrum酸)的环亚烷基酯与通式(IV)所示的活性羧基类进行的酰基化反应，采用Y.Oikawa等人(J.Org.Chem.，43，2087(1978))、R.P.Houghton与D.J.Lapham(Synthesis 451(1982))以及C.C.Chan与X.Hung(ibidem，452(1982))描述的方法。二烷氧基膦酰基乙酸及其酯的制备在美国专利US 4151172(April 24，1979)中有报导，或者可见R.A.Malevannaya等人的描述(Zh.Obshch.Khim.41，1426(1971))。本专利技术化合物的具体例子是(R)(-)-4--3-氧戊酸甲酯；(本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿莱格蒂，R·贝尔蒂尼，M·C·切斯塔，C·比萨里，F·科洛塔，
申请(专利权)人：冬姆佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：
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