关环法合成多氮杂环噻二唑-5-甲脒类化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种通式为TDCA的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类目标化合物由通式为M的化合物进行关环反应得到。该新合成方法收率高、催化剂容易制备、催化剂价格便宜、含磷废水少，对环境更友好。

【技术实现步骤摘要】
关环法合成多氮杂环噻二唑-5-甲脒类化合物
本专利技术涉及1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成方法，特别是含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物成新方法。
技术介绍
脒在医药上具有广泛的应用，可用作治疗糖尿病、心血管疾病药物、消炎药、驱虫药和利尿药。脒在农业上同样具有广泛的应用。例如，英国Boots公司开发了一种具有两个脒官能团结构的脒类化合物新型低毒,广谱有机氮类杀螨剂，具有强烈的触杀，熏蒸作用和良好的穿透作用，并可以用于防治家畜寄生的蜱、螨、疥虫等，具有较好的发展前景。由于脒具有广泛用途，特别是在药物和农药方面，因此其合成研究较多。脒的经典合成方法是酰胺法、腈的氨解法和原甲酸酯法。酰胺法通常为甲酰胺和芳胺在缩合剂存在下进行反应,脱水得到甲脒，缩合剂一般可采用三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜等。腈的氨解法早期的文献报道苯腈和芳香胺在溶剂甲醇中,高压下，胺解得到苯取代甲脒。改进后，采用催化剂反应可在常压进行。原甲酸酯法合成脒通常为芳香胺和原甲酸三乙酯在催化条件下进行缩合反应。芳香胺和原甲酸三乙酯的缩合反应在酸性催化剂存在下进行,一般可采用冰醋酸、对甲苯磺酸、苯胺盐酸盐、浓硫酸等作为催化剂。各种催化剂的催化效果为,苯胺盐酸盐优于浓硫酸、对甲苯磺酸，冰醋酸的效果相对较差。近年来,对这些合成方法已进行了较大的改进,改进后较新的合成方法有酰胺缩醛法,酮肟法和羧酸法等。酰胺缩醛的早期合成方法是用COF2、SOCl2、COCl2和POC13等使N,N-二取代酰胺卤化,然后在低温下和醇钠反应,得到相应的酰胺缩醛。酮肟法一般为芳基酮肟、烷基酮肟和HMPA在较高温度下反应,通过Beckmann重排得到相应的酰胺。但是，通常情况下，反应产物中除了酰胺和脒反应物外,还有酮肟存在。后来有人改进采用多聚磷酸(PPA)作催化剂,使苯甲酮肟和六甲基磷酰三胺(HMPA)反应,得到脒，改进后的方法，产物中通常不再存在副产物酮肟。中国专利（申请号CN2015100098343，申请日期2015年1月9日）中报道了专利申请人为西华大学的通式为TDCA的三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类新型化合物（式1）及其合成方法。另外，中国专利（申请号CN2015100238141）中报道了专利申请人为西华大学的通式为TDCA的三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类新型化合物（式1）作为新型除草剂的用途。式1中通式为TDCA的目标化合物由通式为A的化合物（卤代的4-氨基吡啶）和化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）进行反应得到（式2）。其中，通式A中X、Y的指代与通式TDCA相同。式2中化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）由化合物C（4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯）和化合物D（2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑）合成得到（式3）。式3中化合物C（4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯）由碳酸二乙酯和水合肼为起始原料，经过酯的肼解、缩合、关环、水解等反应过程合成得到（式4）。式3中化合物D（2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑）由二硫化碳、甲胺和水合肼为起始原料，经过N-甲基氨基硫脲中间体，然后该中间体关环得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑（式5）。在整个合成TDCA的目标化合物中，最为关键的步骤是，由通式为A的化合物（卤代的4-氨基吡啶）和化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）进行反应得到通式为TDCA的目标化合物（式2）。前述中国专利（申请号CN2015100098343）中报道了在该关键步骤的合成中采用组合脱水催化剂：氯化亚砜、五氧化二磷、多聚磷酸三甲硅酯。该组合脱水催化剂不仅成分复杂，而且价格较高，同时在后处理过程中产生大量含磷废水。同时该专利（申请号CN2015100098343）也分析了采用这样复杂、活性高的组合催化剂的主要原因是因为合成所报道TDCA的目标化合物是具有三个芳香环的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物，需要采用化合物B作为原料，然而原料化合物B空间位置大、反应活性低。同时，前述中国专利（申请号CN2015100098343）中报道由通式为A的化合物和化合物B进行反应得到通式为TDCA的目标化合物收率在中等或者中等偏下的收率水平（最高收率63.5%）。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术上述缺陷，提供一种通式为TDCA的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物的经过关环得到1,3,4-噻二唑杂环的合成目标物TDCA的方法，该新合成方法收率高、催化剂容易制备、催化剂价格便宜、含磷废水少。本
技术实现思路
用简式描述如下：通式为TDCA的目标化合物由通式为M的化合物（含两个氮杂环的氨基硫脲）进行关环反应得到（式6）。其中，通式M中的X、Y的指代同通式TDCA相同。上述
技术实现思路
进一步描述如下：上述通式为TDCA的目标化合物由通式为M的化合物进行关环反应工艺步骤为：在带有下放料的干燥反应装置中，用氮气和/或氦气置换空气，依次加入经过严格无水处理的溶剂、通式为M的化合物、特戊酰氯，加热到50～150℃，在该温度下，缓慢加入一定量催化剂，加热到一定温度下反应2～12小时。反应经过液相色谱中控分析起始原料M转化完全，反应停止，反应体系降温到20～40℃，待用。在另一带有机械搅拌、滴液漏斗的反应装置中，装入一定量冰水混合物，将前述得到的反应混合物（降温到20～40℃的反应混合物）通过控制下放料口的旋塞，缓慢将反应混合物滴加到冰水混合物中，在滴加反应混合物的同时，通过滴液漏斗滴加10%的氢氧化钠水溶液，整个滴加过程中控制冰水混合物的pH值在6～8之间，温度控制在0～5℃之间。滴加结束后，调节所得到混合物的pH值，使其pH=7。进行常规反应后处理，溶剂萃取、分液、干燥、减压脱除溶剂、重结晶，得到通式为TDCA的目标化合物，含量98%以上，收率85%以上。所述关环反应溶剂为二甲亚砜、环丁砜、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、三甲苯、硝基甲烷、氯苯等中的一种或者多种，优选环丁砜。所述溶剂在反应结束后，可以通过分液、蒸馏、精馏等常规分离、纯化方式循环利用，减少废液的产生量。所述关环反应催化剂为DCC(二环己基碳二亚胺)与五氧化二磷、三氯化磷、三氯氧磷等中的一种或者多种组合催化剂，优选DCC与三氯氧磷组合催化剂。所述关环反应催化剂摩尔用量为底物（通式为M的化合物）的0.1～11倍，优选用量为底物（通式为M的化合物）1～4倍。所述关环反应温度为30～220℃，最佳温度90～130℃。通式为M的目标化合物由通式N的化合物和二硫化碳、水合肼进行缩合反应得到（式7）。其中，通式M、N的中X、Y的指代同通式TDCA相同。式7中通式N的化合物由通式A的化合物和化合物P（N-甲基-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）合成得到（式8）。其中，通式A的中X、Y的指代与通式TDCA相同。式8中化合物P（N-甲基-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式为TDCA（式1）的目标化合物由通式为M的化合物与特戊酰氯进行关环反应得到（式1）；通式M和通式TDCA中X、Y的指代相同；上述通式为TDCA的目标化合物合成工艺步骤为：在带有下放料的干燥反应装置中，用氮气和/或氦气置换空气，依次加入经过严格无水处理的溶剂、通式为M的化合物、特戊酰氯，加热到50～150℃，在该温度下，缓慢加入一定量催化剂，加热到一定温度下反应2～12小时；反应经过液相色谱中控分析起始原料M转化完全，反应停止，反应体系降温到20～40℃，待用；在另一带有机械搅拌、滴液漏斗的反应装置中，装入一定量冰水混合物，将前述得到的反应混合物，降温到20～40℃，通过控制下放料口的旋塞，缓慢将反应混合物滴加到冰水混合物中，在滴加反应混合物的同时，通过滴液漏斗滴加10%的氢氧化钠水溶液，整个滴加过程中控制冰水混合物的pH值在6～8之间，温度控制在0～5℃之间；滴加结束后，调节所得到混合物的pH值，使其pH=7；进行常规反应后处理，溶剂萃取、分液、干燥、减压脱除溶剂、重结晶，得到通式为TDCA的目标化合物，含量98%以上。

【技术特征摘要】
1.一种通式为TDCA（式1）的目标化合物的合成工艺：由通式为M的化合物与特戊酰氯进行关环反应得到（式1）；通式M和通式TDCA中X、Y的指代相同；上述通式为TDCA的目标化合物合成工艺步骤为：在带有下放料的干燥反应装置中，用氮气和/或氦气置换空气，依次加入经过严格无水处理的溶剂、通式为M的化合物、特戊酰氯，加热到50～150℃，在该温度下，缓慢加入一定量催化剂，加热到一定温度下反应2～12小时，反应经过液相色谱中控分析起始原料M转化完全，反应停止，反应体系降温到20～40℃，待用，在另一带有机械搅拌、滴液漏斗的反应装置中，装入一定量冰水混合物，将前述得到的反应混合物，降温到20～40℃，通过控制下放料口的旋塞，缓慢将反应混合物滴加到冰水混合物中，在滴加反应混合物的同时，通过滴液漏斗滴加10%的氢氧化钠水溶液，整个滴加过程中控制冰水混合物的pH值在6～8之间，温度控制在0～5℃之间，滴加结束后，调节所得到混合物的pH值，使其pH=7，进行常规反...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨维清，刘萍，张园园，任川洪，张燕，
申请(专利权)人：西华大学，
类型：发明
国别省市：四川;51