本发明专利技术涉及化学结构式Ⅰ所示的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮或其盐：Ⅰ式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮或其盐在制备抗神经氨酸酶抑制剂中的应用。
【技术实现步骤摘要】
N-噻唑苯并噁嗪酮衍生物作为神经氨酸酶抑制剂的应用
本专利技术涉及新化合物3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮及其制备方法与作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用。
技术介绍
禽流感病毒可引起禽类的呼吸器官或全身性感染，高致病性禽流感病毒可直接感染禽类，也能直接或间接感染人类。高致病性禽流感病毒是在人群中引发流感的一个潜在危险因素，并会严重地威胁人类健康。2003年7月之后，H5N1禽流感疫情呈现前所未有的暴发，波及亚洲、北美洲、欧洲和非洲17个国家和地区，造成数百人感染及死亡，直接经济损失高达100亿美元。2003年3月，荷兰发生H7N7型禽流感并波及整个欧洲，人类感染者达83例，不仅造成了人类的伤亡，同时重创了家禽养殖业。2009年3月底，墨西哥暴发人感染H1N1型猪流感疫情并扩散到世界各地，据世界卫生组织于2010年2月26日发布的甲型H1N1流感全球情况报告，至少有213个国家和地区的16226例病人死于这场大流感[曾祥兴，李康生。医学与社会，2010，11，4-6。]。经过基因序列分析，H1N1型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒和北美、欧、亚猪流感病毒基因片段，为几种不同物种流感病毒的混合毒株，而非单独一种猪流感或禽流感病毒。2013年3月，我国首次发现人感染H7N9禽流感病例，截止2015年1月25日，世界卫生组织公布的H7N9禽流感确诊494人，死亡221人。抗禽流感病毒药物的研发，已成为世界各国政府及卫生防疫部门日益关注重大问题之一。以NA为作用靶标，通过抑制NA活性来抑制流感病毒复制和毒性的NA抑制剂是抗禽流感病毒的第一线药物，代表药物有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir及其衍生物，其中Oseltamivir应用广泛。但已有研究发现一些病毒株对Oseltamivir产生了耐药性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了化学结构如式Ⅰ所示的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮或其盐：Ⅰ式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐；3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮的化学名为3-[4-烷基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮。本专利技术的目的在于提供的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮选自下列化合物：3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮或3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮。本专利技术的目的在于提供3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮的制备方法：其特征在于它的制备反应如下：式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基。本专利技术的目的在于提供的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮具有抗流感药物神经氨酸酶活性。具体实施方式以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。实施例13-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮的制备0.33g（1mmol）4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基苄氨基)噻唑、0.30g（1mmol）三光气和20mLCH2Cl2，常温反应0.5h。NaOH水溶液调节pH=7，20mL×2水洗，20mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮0.21g，收率59%，熔点222~223℃；1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：1.20（s，9H，3×CH3），5.32（s，2H，CH2），7.16（d，J=8.4Hz，1H，C6H4），7.24（m，1H，C6H4），7.33~7.40（m，2H，C6H4），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H）。13CNMR（CDCl3，101MHz）δ：29.46，35.94，46.51，116.30，116.29，121.37，125.23，125.99，129.30，147.20，148.11，148.31，152.32，155.08，156.32。实施例23-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮的制备0.36g（1mmol）4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯苄氨基)噻唑、0.30g（1mmol）三光气和20mLCH2Cl2，常温反应0.5h。NaOH水溶液调节pH=7，20mL×2水洗，20mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮0.12g，收率30%，熔点235~237℃；1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：1.19（s，9H，3×CH3），5.30（s，2H，CH2），7.11（d，J=8.7Hz，1H，C6H3），7.34（d，J=8.7Hz，1H，C6H3），7.37（s，1H，C6H3），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.27（s，1H，C2N3H25-H）。13CNMR（CDCl3，101MHz）δ：29.本文档来自技高网...
【技术保护点】
化学结构式Ⅰ所示的3‑[5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪酮或其盐：Ⅰ式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
【技术特征摘要】
1.化学结构式Ⅰ所示的N-噻唑苯并噁嗪酮衍生物或其盐：Ⅰ式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。2.权利要求1所述的N-噻唑苯并噁嗪酮衍生物选自3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮或3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮。3....
【专利技术属性】
技术研发人员：张翠央，胡艾希，谢选青，
申请(专利权)人：邵阳学院，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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