金属蛋白酶抑制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）的化合物，主要特征在于Ｒ４是聚醚基团，它是水溶性的基质金属蛋白酶抑制剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
金属蛋白酶抑制剂本专利技术涉及具治疗活性的异羟肟酸和羧酸衍生物，涉及它们的制备方法，涉及含这类衍生物的药物组合物以及这类化合物在医药上的应用。这些化合物特别是与组织退化有关的金属蛋白酶的抑制剂，此外也是细胞释放肿瘤坏死因子的抑制剂。专利技术背景能抑制诸如胶原酶、基质溶素和明胶酶等与结缔组织破坏有关的金属蛋白酶(称为“基质金属蛋白酶”，这里用MMP表示)的作用的化合物，被认为对治疗或预防包括这类组织破坏的疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、诸如骨质疏松症的骨质减少、牙周炎、牙龈炎、角膜上皮溃疡或胃溃疡，以及肿瘤转移、侵袭和生长是有潜在用途的。MMP抑制剂对包括髓磷脂降解的神经炎症性疾病，如多发性硬化症的治疗，以及包括关节疾病和实体肿瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤等依赖血管生成的疾病的治疗也是有潜在价值的。但是，还没有完全了解各别MMP对上述任何疾病的相对贡献。金属蛋白酶的特征在于在活性位点有锌(II)离子存在。现在已知存在有很大范围的包括成纤维细胞胶原酶(1型)、PMN-胶原酶、72kDa-明胶酶、92kDa-明胶酶、基质溶素、基质溶素-2和PUMP-1(J.F.Woessner，FASEB J.1991，5，2145-2154)的金属蛋白酶。许多已知的MMP抑制剂是基于天然氨基酸的多肽衍生物，也是胶原分子裂解位点的类似物。Chapman等在药物化学杂志(J.Med.Chem.)1993，36，4293-4301报道了在一系列N-羧基烷基多肽中的一些一般的结构/活性关系。其它已知的MMP抑制剂有较少的多肽结构，而看作假肽或肽拟似物更为适当。这类化合物一般有能与MMP中锌(II)位点结合的官能团，已知的类型包括结合锌的基团为异羟肟酸、羧酸、巯基和已氧化的磷的基团(如次膦酸和膦酸)的化合物。两类已知的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂分别具有异羟肟酸基团和羧酸基团作为它们结合锌的基团。除少数例外之外，这些已知的MMP可用下式(I)代表：-->其中X是与锌结合的异羟肟酸(-CONHOH)或羧酸(-COOH)基团，根据现有技术揭示的这类化合物，基团R1-R5是可变的。揭示这类结构的专利公报的实例如下。在这类化合物中，现有技术认为改变锌的结合基团和取代基R1、R2和R3可对各种金属蛋白酶的相对抑制作用有较大影响。基团X通过与活性位点的锌(II)离子结合而与金属蛋白酶相互作用。一般就对各种金属蛋白酶的抑制活性而言，异羟肟酸基团比羧酸基团好。但是，羧酸基团与其它取代基的结合可对明胶酶(EP-489,577-A)产生选择性抑制。据信R1、R2、R3基团分别占据天然酶底物P1、P1′和P2′氨基酸侧链结合位点。有证据表明，大的R1取代基可增加对基质溶素的活性，R2为(C1-C6)烷基(如异丁基)时对胶原酶有较好的活性，而R2为烷基苯基(如苯基丙基)可对明胶酶比其它金属蛋白酶更有选择性。式(I)的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂具有强效的体外活性是已知的，但通常口服吸收不良。虽然已知有许多因素(如水溶性、pKa、logP和分子量)可影响口服吸收，但离直接设计出易口服吸收的假肽类酶抑制剂还很还。找到使活性、水溶性、口服吸收和药物动力学性质的内在水平达到良好平衡的R1、R2、R3、R4或R5取代基的组合是该
一直存在的问题，因为这些性质随着R1-R5取代基的改变而有着不可预见的改变。该
一直在致力识别有这类性质的基于异羟肟酸和羧酸的MMP抑制剂。肿瘤坏死因子(这里称为“TNF”)是一种细胞素，它最初作为与细胞结合的28kD前体而产生。它以17kD的活性形式释放，后者可在体内产生多种有害效应。给予动物或人体时它会导致炎症、发热、心血管效应、出血、凝血和类似于急性感染和休克状态时见到的急性期效应。长期给药也会导致恶病质和厌食。TNF的过量蓄积可能是致命的。动物模型研究有相当多的证据表明，用特异性抗体阻滞TNF的作用对急性感染、休克状态、移植物抗宿主反应和自身免疫病可能是有益的。TNF也是一些骨髓瘤和淋巴瘤的自身分泌的生长因子，并可能抑制患有这些肿瘤的病人的正常造血。因此认为抑制TNF的产生或作用的化合物对治疗或预防多种炎症、感染、免疫或恶性疾病具有潜在的用途。这些疾病包括，但不限于，败血性休克、血液动力学性休克和脓毒综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、克罗恩氏病、分支杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性性疾病、恶病质、移植物-->排斥、癌、自身免疫病、类风湿性关节炎、多发性硬化、放射损伤、给予诸如OKT3或CAMPATH-1等具免疫抑制作用的单克隆抗体后的毒性和氧过多引起的肺泡损伤。已注意到在许多病症中有过量的TNF产生，这些疾病也具有MMP引起的组织退化的特点，因此，抑制MMP和TNF生成的化合物在治疗或预防具有上述两种机制的疾病时特别有用。最近，WO93/20047揭示了一类基于异羟肟酸的MMP抑制剂，它们也有抑制TNF生成的活性。下列专利公报揭示了基于异羟肟酸或羧酸的MMP抑制剂：US4599361(Searle)EP-A-2321081(ICI)EP-A-0236872(Roche)EP-A-0274453(Bellon)WO90/05716(British Biotech)WO90/05719(British Biotech)WO90/02716(British Biotech)WO92/09563(Glycomed)US5183900(Glycomed)US5270326(Glycomed)WO92/17460(SB)EP-A-0489577(Celltech)EP-A-0489579(Celltech)EP-A-0497192(Roche)US5256657(Sterling)WO92/13831(British Biotech)WO92/22523(Research Corp)WO93/09090(Yamanouchi)WO93/09097(Sankyo)WO93/20047(British Biotech)WO93/24449(Celltech)WO93/24475(Celltech)EP-A-0574758(Roche)EP-A-0575844(Roche)WO94/02446(British Biotech)-->WO94/02447(British Biotech)WO94/21612(Otsuka)WO94/21625(British Biotech)WO94/24140(British Biotech)WO94/25434(Celltech)WO94/25435(Celltech)专利技术综述据报道上述专利公报揭示的化合物作为广谱MMP抑制剂具有良好的体外活性，其它化合物则相对于其它类别作为某一类MMP的抑制剂具有良好的体外活性，即具“选择性”MMP抑制活性。但是，人们很需要这样的化合物：它们不仅是体外的强的MMP抑制剂，而且也有良好的理化性质，如水溶性以便制剂和给药，并在口服给药后具有所需的药物动力学特性，例如，可产生高的和/或长时间的有效血药浓度。本专利技术基于这样的发现，即上式(I)的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物或它们的盐、水合物或溶剂合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ是－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮＨＯＨ基团；Ｒ↓［１］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基，苯基，取代苯基，苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ６］烷基），杂环基，取代杂环基，杂环基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），取代杂环基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或是基团ＢＳＯ↓［ｎ］Ａ－，其中ｎ是０，１或２，Ｂ是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基、取代苯基、杂环基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，Ａ代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；氨基；被保护的氨基；酰基氨基；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基氨基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基；芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、巯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或羧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），其中氨基、羟基、巯基或羧基可任意被保护，或羧基可被酰胺化；或是被马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、２，３－二氢－１，３－二氧代－１Ｈ－苯并［ｄ，ｅ］异喹啉－２－基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基、二（低级烷基）氨基甲酰基、二（低级烷基）氨基、羧基低级链烷酰基氨基、吡咯烷－１－基或吗啉－４－基所取代的低级烷基；Ｒ↓ ［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链炔基或苄基、环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、环烯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－或杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－基团，其中的任何基团可被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤素或氰基（－ＣＮ）任意取代；Ｒ↓［３］是天然氨基酸的侧链，若有官 能团存在，它们可例如通过氨基的酰化和羧基的酰胺化而被保护；或是基团－ＣＲ↓［６］Ｒ↓［７］Ｒ↓［８］，其中Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、－ＣＮ、－ＣＯ↓［２］Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）全氟代烷基、－ＣＯ↓［２...

【技术特征摘要】
GB 1994-11-26 9423914.21.一种通式(I)的化合物或它们的盐、水合物或溶剂合物：其中X是-CO2H或-CONHOH基团；R1是氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，苯基，取代苯基，苯基(C1-C6烷基)，杂环基，取代杂环基，杂环基(C1-C6烷基)，取代杂环基(C1-C6烷基)或是基团BSOnA-，其中n是0，1或2，B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、C1-C6酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表C1-C6烷基；氨基；被保护的氨基；酰基氨基；OH；SH；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基氨基；C1-C6烷硫基；芳基(C1-C6烷基)；氨基(C1-C6烷基)；羟基(C1-C6烷基)、巯基(C1-C6烷基)或羧基(C1-C6烷基)，其中氨基、羟基、巯基或羧基可任意被保护，或羧基可被酰胺化；或是被马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2-基、氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基、羧基低级链烷酰基氨基、吡咯烷-1-基或吗啉-4-基所取代的低级烷基；R2是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基或苄基、环烷基(C1-C6烷基)-、环烯基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-或杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-基团，其中的任何基团可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基(-CN)任意取代；R3是天然氨基酸的侧链，若有官能团存在，它们可例如通过氨基的酰化和羧基的酰胺化而被保护；或是基团-CR6R7R8，其中R6、R7和R8各自是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟代烷基、-CO2(C1-C6)烷基、或是苯基或杂芳基，它们可任意地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟代烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：RP贝克特，M惠塔克，A密勒，FM马丁，
申请(专利权)人：英国生物技术药物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]