金属蛋白酶抑制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅱ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅱ）化合物，其中Ｘ是异羟肟酸和羧酸基团，Ｙ是羰基或磺酰基，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］的定义与权利要求书中的相同，它是基质金属蛋白酶抑制剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
金属蛋白酶抑制剂本专利技术涉及具治疗活性的异羟肟酸和羧酸衍生物，涉及它们的制备方法，涉及含这类衍生物的药物组合物以及这类化合物在医药上的应用。这些化合物特别地是与组织退化有关的金属蛋白酶的抑制剂。专利技术背景能抑制诸如胶原酶、基质溶素和明胶酶等与结缔组织破坏有关的金属蛋白酶(称为“基质金属蛋白酶”，这里用MMP表示)作用的化合物，被认为对治疗或预防涉及这类组织破坏的疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、诸如骨质疏松症的骨质减少、牙周炎、牙龈炎、角膜上皮溃疡或胃溃疡以及肿瘤转移、侵袭和生长是有潜在用途的。MMP抑制剂对包括髓磷脂降解的神经炎症性疾病如多发性硬化症的治疗以及包括关节疾病和实体瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤等血管生成依赖性疾病的治疗也有潜在价值。金属蛋白酶的特征在于在活性位点以锌(II)离子结构存在。现在已知存在有一系列的包括成纤维细胞胶原酶(1型)、PMN-胶原酶、72kDa-明胶酶、92kDa-明胶酶、基质溶素、基质溶素-2和PUMP-1(L.M.Matrisian，TrendsinGenetics，1990，6，121-125)的金属蛋白酶。许多已知的MMP抑制剂是基于天然氨基酸的多肽衍生物，也是胶原分子裂解位点的类似物。最近Chapman等在论文中(J.Med.Chem.1993，36，4293-4301)报道了在一系列N-羧基烷基多肽中发现一些通用结构/活性。其它已知的MMP抑制剂有较少的多肽结构，而看作假肽或肽拟似物更为适当。这类化合物一般有能与MMP中锌(II)位点结合的官能团，已知的类型包括结合锌的基团为异羟肟酸、羧酸、巯基和己氧化的磷基团(如次膦酸和膦酸)。两类已知的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂分别具有异羟肟酸基团和羧酸基团作为它们的结合锌的基团。除少数例外之外，这些已知的MMP可用下式(IA)代表：-->其中X是与锌结合的异羟肟酸(-CONHOH)或羧酸(-COOH)基团，根据现有技术揭示的这类化合物，基团R1-R5是可变的。下列专利公报揭示了基于异羟肟酸和/或基于羧基的MMP抑制剂：US4599361(Searle)EP-A-2321081(ICI)EP-A-0236872(Roche)EP-A-0274453(Bellon)WO 90/05716(British Bio-technology)WO 90/05719(British Bio-technology)WO 90/02716(British Bio-technology)WO92/09563(Glycomed)US 5183900(Glycomed)US 5270326(Glycomed)WO 92/17460(SmithKline Beecham)EP-A-04895 77(Celltech)EP-A-0489579(Celltech)EP-A-0497192(Roche)US 5256657(Sterling Winthrop)WO 92/13831(British Bio-technology)WO 92/22523(Research Corporation Technologies)WO 93/09090(Yamanouchi)WO 93/09097(Sankyo)WO 93/20047(British Bio-technology)WO 93/24449(Celltech)WO 93/24475(Celltech)EP-A-0574758(Roche)-->WO 94/02447(British Biotech)WO 94/02446(British Biotech)专利技术简述本专利技术可得到一类新的MMP抑制剂，它们与上述专利公报已知的通式(I)的化合物相关，它们也有异羟肟酸或羧酸锌结合基团，但主要的结构变化在“骨架”上。与通式(I)骨架部分相应的本专利技术化合物骨架部分可由部分式(IIA)代表：其中Y是羰基(-C(＝O)-)或磺酰基(-S(＝O)2-)。本专利技术化合物进一步的优点是它们能抑制原-增殖细胞因子TNF的产生。相关的专利公报EP-A-0606046(Ciba-geigy)，1994年7月13日公开，揭示了也有部分结构(IIA)的化合物，其中Y是磺酰基。专利技术详述本专利技术提供了通式(II)的化合物或它们的盐、水合物或溶剂化物：其中X是-CO2H或-CONHOH基团；R1代表天然或非天然α氨基酸的特征侧链，其中任何官能团可被保护；-->R2代表(i)Z1-Q-W-基团，或(ii)(Z1-Q-W-)2CH-，其中两个Z1-Q-W-中的每个可相同或不同，在情况(i)和情况(ii)中：Z1代表氢或任意取代的芳基、芳杂基、非芳族杂环、环烷基或环烯基，-Q-W-一起代表一个键，或Q代表一个键或-O-或-S-，W代表二价的C1-C20直链或支链的烷基或C2-C20烯基，它(a)可被一个或多个非相邻的醚或硫醚连锁隔开，或被-N(Rx)-基团隔开，其中Rx是氢或C1-C6烷基，和/或(b)可带有一个或多个取代基，它们选自-OH、-SH、-O(Alk)、-S(Alk)、卤素、-NH2、-NH(Alk)、-N(Alk)2、-CO2H、-CO2(Alk)、-CO(Alk)、-CHO、-CONH2、-CONH(Alk)、-CON(Alk)2、-(Alk)OH、-(Alk)SH和-NHCO(Alk)，其中Alk代表C1-C6烷基；Y是羰基(-C(＝O)-)或磺酰基(-(SO2)-)；Z代表(A)如上定义的R2基团，条件是当Y是磺酰基时，则Z不是芳基或芳杂基，或(B)式(III)基团其中R5代表氢或(C1-C6)烷基；R6代表天然或非天然α氨基酸的特征侧链，其中任何官能团可被保护；R7是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基；或一组D-(C1-C6)烷基，其中D代表羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷基、酰氨基、任意取代的苯基或芳杂基、NH2或单-或二-(C1-C6)烷氨基；或苯基，它可任意地与苯环或杂环稠合，其中的任何环可被任意取代；或苯基，它可任意地与苯环或芳杂环稠合，其中任何环可被任意取代；或杂环，其中杂环可任意地与苯环或另一个杂环稠合，其中任何环可被任意取-->代；R8是氢或(C1-C6)烷基。本专利技术化合物的较具体的一类是上式(II)中：R2代表(i)Ar-Q-W-基团，其中Ar代表任意取代的芳基或芳杂基，Q代表一个键或-O-或-S-，W代表二价的C1-C20直链或支链的烷基，它可带有一个或多个选自OH、OMe、卤素、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMe；(ii)杂环(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基或环烯基(C1-C6)烷基；或(iii)线性饱和或不饱和的C2-C20烃链，该链(a)可被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子隔开，或被-N(Rx)-基团隔开，其中Rx是氢、甲基或乙基和/或(b)可被一个或多个基团取代，所述的基团选自(C1-C6)烷基、-OH、OMe、卤素、-NH2、-NMeH、-NMe2、-CO2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅱ）的化合物或它们的盐、水合物或溶剂化物：＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｘ是－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮＨＯＨ基团；Ｒ↓［１］代表天然或非天然α氨基酸的特征侧链，其中任何官能团可被保护；Ｒ↓［２］代表（ｉ）Ｚ↑［１］－Ｑ－Ｗ －基团，或（ｉｉ）（Ｚ↑［１］－Ｑ－Ｗ－）↓［２］ＣＨ－，其中两个Ｚ↑［１］－Ｑ－Ｗ－中的每个可相同或不同，在情况（ｉ）和情况（ｉｉ）中：Ｚ↑［１］代表氢或任意取代的芳基、芳杂基、非芳族杂环、环烷基或环烯基，－Ｑ－Ｗ－一起代表一个键 ，或Ｑ代表一个键或－Ｏ－或－Ｓ－，Ｗ代表二价的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］直链或支链的烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烯基，它（ａ）可被一个或多个非相邻的醚或硫醚连锁隔开，或被－Ｎ（Ｒ↓［ｘ］）－基团隔开，其中Ｒ↓［ｘ］是氢或Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［６］烷基，和／或（ｂ）可带有一个或多个取代基，它们选自－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ（Ａｌｋ）、－Ｓ（Ａｌｋ）、卤素、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ａｌｋ）、－Ｎ（Ａｌｋ）↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｈ－、－ＣＯ↓［２］（Ａｌｋ）、－ＣＯ（Ａｌｋ）、 －ＣＨＯ、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨ（Ａｌｋ）、－ＣＯＮ（Ａｌｋ）↓［２］、－（Ａｌｋ）ＯＨ、－（Ａｌｋ）ＳＨ和－ＮＨＣＯ（Ａｌｋ），其中Ａｌｋ代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｙ是羰基（－Ｃ（＝Ｏ）－）或磺酰基（ＳＯ↓［２］）； Ｚ代表（Ａ）如上定义的Ｒ↓［２］基团，条件是当Ｙ是磺酰基时，则Ｚ不是芳基或芳杂基，或（Ｂ）式（Ⅲ）基团＊＊＊ （Ⅲ）其中Ｒ↓［５］代表氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↓［６］代表天然或非天然α氨基酸的特征侧链， 其中任何官能团可被保护；Ｒ↓［７］是氢、（Ｃ↓［１］Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）全氟烷基；或一组Ｄ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中Ｄ代表羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）硫代烷基 、酰氨基、任意取代的苯基或芳杂基、ＮＨ↓［２］或单一或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氨基；或苯基，它可任意地与苯环或杂环稠合，其中的任何环可被任意取代；或苯基，它可任意地与苯环或芳杂环稠合，其中任何环可被任意取代；或杂环，其中杂环 可任意地与苯环或另一个杂环稠合，其中任何环可被任意取代；Ｒ↓［８］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基。...

【技术特征摘要】
GB 1994-6-22 9412514.3;GB 1995-3-24 9506107.31.一种通式(II)的化合物或它们的盐、水合物或溶剂化物：其中X是-CO2H或-CONHOH基团；R1代表天然或非天然α氨基酸的特征侧链，其中任何官能团可被保护；R2代表(i)Z1-Q-W-基团，或(ii)(Z1-Q-W-)2CH-，其中两个Z1-Q-W-中的每个可相同或不同，在情况(i)和情况(ii)中：Z1代表氢或任意取代的芳基、芳杂基、非芳族杂环、环烷基或环烯基，-Q-W-一起代表一个键，或Q代表一个键或-O-或-S-，W代表二价的C1-C20直链或支链的烷基或C2-C20烯基，它(a)可被一个或多个非相邻的醚或硫醚连锁隔开，或被-N(Rx)-基团隔开，其中Rx是氢或C1-C6烷基，和/或(b)可带有一个或多个取代基，它们选自-OH、-SH、-O(Alk)、-S(Alk)、卤素、-NH2、-NH(Alk)、-N(Alk)2、-CO2H-、-CO2(Alk)、-CO(Alk)、-CHO、-CONH2、-CONH(Alk)、-CON(Alk)2、-(Alk)OH、-(Alk)SH和-NHCO(Alk)，其中Alk代表C1-C6烷基；Y是羰基(-C(＝O)-)或磺酰基(SO2)；Z代表(A)如上定义的R2基团，条件是当Y是磺酰基时，则Z不是芳基或芳杂基，或(B)式(III)基团其中R5代表氢或(C1-C6)烷基；R6代表天然或非天然α氨基酸的特征侧链，其中任何官能团可被保护；R7是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基；或一组D-(C1-C6)烷基，其中D代表羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷基、酰氨基、任意取代的苯基或芳杂基、NH2或单-或二-(C1-C6)烷氨基；或苯基，它可任意地与苯环或杂环稠合，其中的任何环可被任意取代；或苯基，它可任意地与苯环或芳杂环稠合，其中任何环可被任意取代；或杂环，其中杂环可任意地与苯环或另一个杂环稠合，其中任何环可被任意取代；R8是氢或(C1-C6)烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R2代表(i)Ar-Q-W-基团，其中Ar代表任意取代的芳基或芳杂基，Q代表一个键或-O-或-S-，W代表二价的C1-C20直链或支链的烷基，它可带有一个或多个选自OH、OMe、卤素、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMe的取代基；(ii)杂环(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基或环烯基(C1-C6)烷基；或(iii)线性饱和或不饱和的C2-C20烃链，该链(a)可被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子隔开，或被-N(Rx)-基团隔开，其中Rx是氢、甲基或乙基和/或(b)可被一个或多个基团取代，所述的基团选自(C1-C6)烷基、OH、OMe、卤素、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMe，条件是链的最大长度不超过28个C、O、S和N原子；和Z代表(A)任意取代的(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基，或5-8元非芳族杂环基，这些基团可任意地与苯环或杂环稠合；或(B)式-CHR3R4基团，其中R3和R4各自代表氢；或任意取代的芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基；或基团-[Alk]nRa，其中Alk是任意取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，它们任意被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子或-N(Rb)-基团隔开[其中Rb是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1，Ra是(i)氢或(ii)任意取代的(C1-C17)烷基、(C2-C17)烯基或(C2-C17)炔基，它们任意地被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子或-N(Rb)-基团隔开[其中Rb是氢原子或(C1-C6)烷基]，或(iii)任意取代的芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中：R2代表苯基(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基或环烯基(C1-C6)烷基；或线性饱和或不饱和的C2-C20烃链，该链(a)可被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子隔开，或被-N(Rx)-基团隔开，其中Rx是氢、甲基或乙基和/或(b)可被一个或多个基团取代，所述的基团选自(C1-C6)烷基、OH、OMe、卤素、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMe，条件是链的最大长度不超过28个C、O、S和N原子；和Z代表(A)任意取代的(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基，或5-8元非芳族杂环基，这些基团可任意地与苯环或杂环稠合；或(B)式-CHR3R4基团，其中R3和R4各自代表氢；或任意取代的芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基；或基团-[Alk]nRa，其中Alk是任意取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，它们任意被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子或-N(Rb)-基团隔开[其中Rb是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1，Ra是(i)氢或(ii)任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基、芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基。4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物，其中R1可为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、取代苯基、苯基(C1-C6)烷基、取代苯基(C1-C6)烷基、杂环基、取代杂环基、杂环基(C1-C6)烷基或取代杂环基(C1-C6)烷基；BSOnA-基团，其中n是0、1或2，B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、(C1-C6)酰基、苯酰基或取代苯酰基，A代表(C1-C6)烷基；芳基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基。巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羟基-、巯基-或羧基任意地被保护或被羧基酰胺化；或为(C1-C6)烷基，由马来亚酰氨基、琥珀亚酰氨基、萘亚酰氨基、2，3-二氢-1，3-二氧-1H-苯并[d，e]异喹啉-2-基、氨基甲酸酯、单(低级烷基)氨基甲酸酯、二(低级烷基)氨基甲酸酯、二(低级烷基)氨基、羧基-低级链烷醇酰氨基、吡咯烷基或吗啉代基。特别好的R1基团的例子包括氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、环己基、苯基、羟甲基、2-甲氧基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、4-(N，N-二甲氨基)丁基、4-(N，N-二甲基甘氨酸基氨基)丁基、烯丙基、甲氧基甲基、苯甲基、邻苯二甲酰亚氨基甲基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙基、4-吗啉代基乙基、4-硫代吗啉代基乙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、四唑-5-基甲基、6-氯胡椒基、1-吡唑基甲基、吡啶-3-基甲基、1-甲基-4-咪唑基甲基、N-甲基吡啶-4-基、2-(吡啶-3-基氧基)乙基、甲硫基甲基、苄硫基甲基或噻吩基对氨基苯磺酰甲基。5.根据权利要求1-3之一所述的化合物，其中R1是氢。6.根据权利要求1-5之一所述的化合物，其中R2可为氢、异丁基、正丁基、异丙基、3-甲丁基、1-甲丙基、叔丁基、正戊基、3-甲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基、正二十一烷基、正二十二烷基、正二十三烷基、正二十四烷基、环己基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、5-环己基戊基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：A密勒，M惠特克，RP贝克特，
申请(专利权)人：英国生物技术药物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]