一种式（Ⅱ）的化合物或其药学上或兽药学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物。 ＊＊＊ （Ⅱ） 其中： Ｌ和Ａ是这样的：（ｉ）Ｌ代表有直至６个碳原子的非支链的饱和或不饱和的两价烃链，Ａ代表一个键，或（ｉｉ）Ｌ代表一个键或－ＣＨ↓［２］－，Ａ代表可被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、氰基、卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷氧基取代的两价１，４－亚苯基； Ｘ代表（ａ）－Ｏ－；或（ｂ）－Ｎ（Ｒ↑［１］）－，其中Ｒ↑［１］代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或５－７元非芳族的杂环基，其中的任何基团都可被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＣＯＯＨ或苯基取代； Ｒ↑［２］代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或可被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＣＯＯＨ或苯基取代的５－７元非芳族的杂环基； Ｂ代表一个键，或是直至３个碳原子的直链或支链饱和或不饱和的二价烃链； Ｒ↑［３］代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤素、氰基、三氟甲基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基； Ｗ代表－Ｎ＝或－Ｃ＝； Ｄ代表氢或羟基，Ｅ代表氢，或者Ｄ和Ｅ一起代表－Ｃ＝Ｃ－； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或它们与相连的氮原子一起形成非芳族的５－７元杂环，该杂环可含一个或多个与Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相连的氮以外的杂原子。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及同时为组胺(H1)和血小板活化因子(PAF)受体的拮抗剂的化合物，本专利技术也涉及含这类化合物的治疗组合物，以及涉及它们的制备方法。
技术介绍
各种结构类型的有效的H1受体拮抗剂是公知的，且用来治疗诸如变应性鼻炎的炎症和至少部分由组胺释放而引起的皮肤变态反应症状。但是，在这些疾病时，组胺的释放是其原因，也可能有起作用的其它的机制，它们单用H1受体拮抗剂处理不能被抑制。例如，PAF从细胞膜直接释放，对靶细胞有一系列强的特异性作用，产生了各种生理效应，包括低血压、血小板减少症、支气管收缩、循环休克、血管通透性增加(水肿/红斑)和炎症细胞积聚在气道下部。因此需要具有H1和PAF受体双重拮抗活性的药物来改善由组胺和PAF释放介导的疾病的治疗。这类疾病包括变应性鼻炎、窦炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、荨麻症、过敏性休克、结膜炎、瘙痒、肠炎和结肠炎。欧洲专利EP-B-404797(G.D.Searle)提出了对一系列通式(I)的PAF受体拮抗剂的权利要求 其中Y、R1和R2由其公开文本所定义。国际专利申请WO-A-92/03423(英国生物技术公司)，WO-A-9516687和美国专利US5180724(英国生物技术公司)揭示了一系列化合物，其中包括了2-甲基咪唑并吡啶基团，它们是PAF受体的有效拮抗剂。美国专利US2712020(Burroughs Wellcome)和欧洲专利申请EP-A-085959和EP-A-133534(Wellcome Foundation)揭示了作为有效H1受体拮抗剂的化合物。国际专利申请WO-A-92/14734(Pfizer)、WO-A-92/00293(Schering)、WO-A-89/10363(Schering)、WO-A-93/20080(Schering)、WO-93/20063(Schering)、WO-93/23400(Schering)、WO-93/02081(Schering)、WO-A-94/08581(Toray)、欧洲专利申请EP-A-515158(Schering)、EP-A-463873(Sankyo)、EP-A-549364(Sankyo)、EP-A-577957(Uriach)和日本专利申请公开号4-226993(Yoshitomi)，都揭示了具有组胺(H1)和PAF受体双重拮抗活性的化合物。专利技术简述本专利技术可以得到一类化合物，它们具有WO-A-92/03423和US5180724的有效的PAF受体拮抗剂的一些结构特征，和例如US2712020的H1受体拮抗剂的结构特征，这些结构特征结合在同一分子中，结果它们能提供H1和PAF受体拮抗剂活性所需的平衡。此外，现已显示在这类化合物中，组胺片断的结构特征对于对PAF受体的高亲和性也是很重要的。专利技术详述本专利技术提供了下式(II)化合物或其药学上或兽药学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物。 其中L和A是这样的(i)L代表有直至6个碳原子的非支链的饱和或不饱和两价烃链，A代表一个键，或(ii)L代表一个键或-CH2-，A代表可被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、氰基、卤素或C1-C6的烷氧基取代的两价1，4-亚苯基；X代表(a)-O-；或(b)-N(R1)-，其中R1代表氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C8环烷基或5-7元非芳族的杂环基，其中的任何基团都可被一个或多个C1-C6烷基、-(C＝O)O(C1-C6烷基)、-COOH或苯基取代；R2代表氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或可被一个或多个C1-C6烷基、-(C＝O)O(C1-C6烷基)、-COOH或苯基取代的5-7元非芳族的杂环基；B代表一个键，或是直至3个碳原子的直链或支链饱和或不饱和二价烃链；R3代表氢、C1-C4烷基、卤素、氰基、三氟甲基或C1-C4烷氧基；W代表-N＝或-C＝；D代表氢或羟基，E代表氢，或者D和E一起代表-C＝C-；R4和R5各自是C1-C6烷基，或它们与相连的氮原子一起形成非芳族的5-7元杂环，该杂环可含一个或多个与R3和R4相连的除氮以外的杂原子。在本说明书的下文中，除非文中另有要求，术语“化合物”包括“盐”、“溶剂合物”或“水合物”。这里所用的术语“卤素”或它的缩写“卤”表示氟、氯、溴或碘。这里所用的术语“C1-C6烷基”或“有直至6个碳原子的饱和烃链”指有1-6个碳原子的直链或支链的烷基片断，包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。有直至6个碳原子的二价饱和烃链是有两个未满足的化合价的烷基片断，包括如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。术语“C2-C6链烯基”指有2-6个碳原子的直链或支链的链烯基片断，和一个立体化学上或为顺式或为反式的双键。该术语包括，如乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。这里使用的术语“C2-C6炔基”是指有2-6个碳原子和一个三键的直链或支链烃基。该术语包括，如乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。术语“有直至6个碳原子的不饱和烃链”是指直链或支链的C2-C6链烯基或C2-C6炔基片断，而有直至6个碳原子的两价不饱和烃链是有两个未满足的化合价的C2-C6链烯基或C2-C6炔基片断，包括，例如，1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙-1-烯基、1，3-亚丙-2-烯基、1，2-亚乙炔基、1，3-亚丙-1-炔基、1，3-亚丙-2-炔基。这里使用的术语“C3-C8环烷基”是指有3-8个碳原子的脂环基团，这类环烷基的说明性例子是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。这里使用的术语“5-7元非芳族杂环基”是指有5-7个环中原子的非芳族单环杂环基团，其中杂原子选自O、S和N。这类基团的说明性例子是吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基。二氧戊环基、氧杂四氢噻吩基(oxathiolanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、氧硫杂环己烷基和哌嗪基。这里使用的术语“两价亚苯基”表示苯环中环中碳原子的两个有未满足的化合价。本专利技术的化合物可含一个或多个不对称碳原子，得到一对对映体(对于一个不对称碳原子的情况)，或多个非对映异构体，每个都由两个对映体组成(对于有多于一个不对称碳原子的情况)，在每个手性中心具有适应的R或S立体化学结构。本专利技术包括所有这类对映体和非对映异构体，和它们的混合物。术语“药学上或兽药学上可接受的酸加成盐”指通过使式(I)化合物与其阴离子一般认为适合于人体或动物体消耗的酸接触而制备的盐。药学上和/或兽药学上可接受的酸加成盐的例子包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐和酒石酸盐。式(II)化合物包括下列独立的或任一匹配的组合的化合物L和A是这样的(i)L代表C1-C6亚烷基，A代表一个键，或(ii)L代表一个键或-CH2-，A代表可被C1-C6烷基、卤素或C1-本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：A·P·艾斯库，C·M·布莱克韦尔，S·朗克伯瑞，M·惠塔克，
申请(专利权)人：英国生物技术药物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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