新的二氮杂萘衍生物制造技术

式（１）表示的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐： ＊＊＊ （１） ［式中环Ａ是未取代的或取代的吡啶环， Ｘ是下式： ＊＊＊ （式中Ｒ↑［２］表示氢原子，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷基或取代的环烷基），或是下式： ＊＊＊ ［式中Ｗ是氢原子或式－ＯＲ↑［１］（Ｒ↑［１］是烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基）］表示的基团， Ｚ是化学键，－ＮＨ－，碳原子数是１或２的亚烷基或－ＣＨ＝ＣＨ－， Ｙ是烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基或取代的芳基， Ｂ是烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基或取代的芳基］。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有酰基-CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制活性的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，以及它们用作治疗高血脂和动脉硬化的药物及其用途。
技术介绍
在发达国家死亡率很高的大脑血管疾病如中风，心肌梗塞是伴随着作为基础病症的动脉硬化一起爆发的。传染病学研究的结果指出，高胆固醇血是动脉硬化的一个危险因素，因之在预防和治疗时主要是使用降低血液中的胆固醇水平的抗高血脂类的药物，但是目前还没有足够有效的药物。最近关于动脉硬化病因的研究发现，由巨噬细胞衍生的细胞能够在细胞内以脂肪滴积累胆固醇酯，在动脉硬化损伤中变为泡沫细胞，并且了解了这些泡沫细胞极大地参与动脉硬化损伤的病变的进展(Arteriosclerosis 10，164-177，1990)。另外，曾报道动脉硬化部位的血管壁的ACAT活性增加，并且在血管壁积累胆固醇酯(Biochem，Biophys.Acta 617，458-471，1980)。因此，作为胆固醇酯化酶的ACAT的抑制剂，由于能够抑制巨噬细胞的泡沫化及病变部位胆固醇酯的积累，可能抑制动脉硬化病变的形成或发展。另一方面，食物中的胆固醇以游离的形式在肠的上皮细胞被吸收并且以被ACAT酯化的乳糜微粒的形式释放到血液之中，因此ACAT抑制剂可以通过抑制食物中的胆固醇在肠道中的吸收，并且抑制被释放的肠道中的胆固醇的再吸收，从而降低血液中的胆固醇水平(J.Lipid.Research，34，279-294，1993)。公开特许公报平3-181465，平3-223254和公表特许公报平6-501025公开了具有ACAT抑制活性的某些喹啉衍生物，公开特许公报平5-32666公开了具有ACAT抑制活性的某些噻吩并吡啶衍生物，本专利技术化合物的结构不同于这些化合物。专利技术的详细说明本专利技术的目的是提供一种具有ACAT抑制活性，作为治疗高血脂和动脉硬化药物用的二氮杂萘衍生物。作为深入研究的重大结果，本专利技术人发现了具有很强的ACAT抑制活性的新的化合物，即下式(1)表示的新的二氮杂萘衍生物及其酸加成盐，它们具有所期望的药理作用，从而完成了本专利技术。 上式表示本专利技术的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐[式中环A是未取代的或取代的吡啶环，X是下式 (式中R2表示氢原子，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷基或取代的环烷基)，或是下式 表示的基团，Z是化学键，-NH-，碳原子数是1或2的亚烷基或-CH＝CH-，Y是烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基或取代的芳基，B是烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基或取代的芳基；]本专利技术中的各种基团详细说明如下。环A表示未取代或取代的吡啶环，其中的氮原子处于除缩合环的缩合位置以外的任何位置(即氮原子不为缩合环的桥头原子)，优选下述(a)，(b)，(c)表示的吡啶环 作为吡啶环的取代基，例如可以举出烷基，卤原子，氰基，三氟甲基，硝基，氨基，单低级烷基氨基，二低级烷基氨基，羟基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基等。本专利技术中所述的低级是指该基团中的烷基部分是低级烷基，作为这种低级烷基可以举出甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，戊基，己基等碳原子数1-6的烷基。作为卤原子例如是氟，氯，溴或碘，上述吡啶环上的取代基可以是一个或多个相同或不同的取代基。作为R1，R2和Y中的烷基，取代烷基中的烷基部分，例如可以举出直链或支链的碳原子数1-8的烷基，例如具体地可以举出甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，2-丁基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，3-戊基，3-己基，4-庚基，4-辛基等。作为R1和R2中的链烯基或取代的链烯基中的链烯基部分，可以举出直链或支链的碳原子数2-8的链烯基，例如具体地可以举出乙烯基，烯丙基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，3-己烯基，3-乙基-2-戊烯基，4-乙基-3-己烯基等。作为R1和R2中的炔基或取代的炔基中的炔基部分，可以举出直链或支链的碳原子数3-8的炔基，例如具体地可以举出2-丙炔基，3-丁炔基，4-戊炔基，3-己炔基，5-甲基-2-己炔基，6-甲基-4-庚炔基等。作为B中的烷基或取代烷基中的烷基部分，例如可以举出直链或支链的碳原子数1-20的烷基，例如具体地可以举出甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，2-丁基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，3-戊基，己基，庚基，辛基，十一烷基，十二烷基，十六烷基，2，2-二甲基十二烷基，2-十四烷基，正十八烷基等。作为B中的烷基或取代的烷基中的烷基部分，例如可举出直链或支链的碳原子数1-20个的烷基，具体地可举出，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基、十一烷基、十二烷基、十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、正-十八烷基。作为B中的链烯基或取代的链烯基中的链烯基部分，可以举出有1-2个双键的直链或支链的碳原子数3-20的链烯基，例如具体地可以举出2-丙烯基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，3-戊烯基，2-辛烯基，5-壬烯基，4-十一烯基，5-十七烯基3-十八烯基，9-十八烯基，2，2-二甲基-9-十八烯基，9，12-十八二烯基等。作为环烷基或取代环烷基中的环烷基部分，可以举出碳原子数3-7的环烷基，例如具体地可以举出环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。作为芳基可以举出芳基，杂芳基。作为芳基例如可以举出苯基，萘基等碳原子数10以下的芳基。作为杂芳基例如可以举出含有1-2个氮原子的5-6员单环基，含有1-2个氮原子并且含有1个氧原子或1个硫原子的5-6员单环基，含有1个氧原子或1个硫原子的5员单环基，含有1-4个氮原子的6员环和5或6员环稠合的双环基等，具体地例如可以举出2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基，3-噻吩基，3-恶二唑基，1-咪唑基，2-咪唑基，2-噻唑基，3-异噻唑基，2-恶唑基，3-异恶唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，3-吡咯基，8-喹啉基，2-喹唑啉基，8-嘌呤基等。作为取代的芳基中的取代基，可以是一个或多个相同或不同的取代基，例如卤原子，氰基，三氟甲基，硝基，羟基，亚甲二氧基，低级烷基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，氨基，单低级烷基氨基，二低级烷基氨基，氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基，二低级烷基氨基羰基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级链烷酰基氨基，低级烷基磺酰胺基或式-D1-E-F{D1是化学键，氧原子，硫原子或式-NR3-(R3是氢原子或低级烷基)，E表示含有或不含不饱和键的碳原子数1-6的2价烃基，或亚苯基，F表示羟基，羧基，低级烷氧羰基，苄氧羰基，卤原子，氰基，苄氧基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级链烷酰胺基，低级烷基磺酰胺基，邻苯二甲酰亚胺基，杂芳基，式-NR4R5的基团(R4和R5独立地是氢原子或低级烷基或者R4和R5相键连并与它们键合的邻近氮原子一起形成饱和的5-7员环氨基，该环氨基可以带有或不带有一个-NR8-(R8是氢原子，低级烷基，苯基或苄基)或含有一个氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：村冈正实，庵谷胜久，大桥尚仁，
申请(专利权)人：住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：