【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及作为cdk9抑制剂的夫拉平度(alvocidib)的前药、其制药学上可接受的盐、或者它们的水合物或溶剂化物。另外，本公开涉及含有它们的药物组合物等。
技术介绍
1、周期蛋白依赖性激酶(cdk)为调节细胞周期进程等的重要的调控因子，选择性cdk抑制剂成为有用的化疗剂。
2、夫拉平度(flavopiridol)是具有下述结构的合成黄酮。
3、[化学式5]
4、
5、夫拉平度为cdk的强效且具选择性的抑制剂，对人的肺癌及乳腺癌等各种肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，并抑制小鼠荷癌模型的肿瘤生长。夫拉平度抑制基于cdk9抑制的聚合酶ii驱动转录。通过用夫拉平度进行处置，形成作为阳性转录延伸因子或p-tefb所公知的复合体的一部分的cdk9被抑制，减少了myc等重要的癌基因、及mcl1等重要的抗细胞凋亡蛋白的表达。因此，夫拉平度作为一种有魅力的癌症治疗剂，目前正在推进以血癌为用途的临床开发。
6、一方面，夫拉平度具有优异的药理作用，但另一方面，报道了在临床试验中常出现涉及腹泻或嗜中性粒细胞减少症等的副作用，其临床应用可能受到限制。在迄今为止的临床试验中，以减轻副作用作为目的，研究了夫拉平度的长时间静脉施用(例如24小时或72小时连续施用)等，但未能使副作用得到明确的改善(非专利文献1)。
7、现有技术文献
8、专利文献
9、专利文献1：国际公开第2016/187316号
10、专利文献2：国际公开第2018/094275号
...【技术保护点】
1.一种由式(1)表示的化合物或其制药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1)为式(1')表示的以下的结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1、R2及R3中的任选取代的C1-6烷基分别独立地为
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1、R2及R3中的任选取代的C1-6烷基分别独立地为
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中p为0或1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中p为0。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中q为1。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r为2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中n为1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3相
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3相同或不同，各自独立地为
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-3烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2及R3为氢原子。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中X为CH2。
15.根据权利要求14的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1)为式(1A)表示的以下的结构式：
16.根据权利要求15的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1A)为式(1A')表示的以下的结构：
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被选自卤素原子、C6-10芳基、羟基、羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、C1-6烷氧基、-NR4R5、-CO2R4、-CONR4R5、-SO2R4及-SO2NR4R5中的各自独立的相同或不同的1～3个取代基取代的C1-6烷基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R4及R5相同或不同，为氢原子、或者任选被选自氟原子及羧基中的各自独立的相同或不同的1～2个取代基取代的C1-6烷基，其中，在R4及R5均为C1-6烷基时，也可与它们所结合的氮原子一起形成3～8元含氮饱和杂环基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R4及R5相同或不同，为氢原子或C1-6烷基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被选自卤素原子、苯基、C1-6烷氧基及-CO2R4中的各自独立的相同或不同的1～3个取代基取代的C1-6烷基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被选自氟原子及C1-6烷氧基中的各自独立的相同或不同的1～3个取代基取代的C1-6烷基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为任选被1～3个氟原子取代的C1-6烷基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为C1-6烷基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基或丙基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为乙基。
26.根据权利要求1的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
27.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
28.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
29.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
30.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
31.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至30中任一项所述的化合物...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由式(1)表示的化合物或其制药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1)为式(1')表示的以下的结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1、r2及r3中的任选取代的c1-6烷基分别独立地为
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1、r2及r3中的任选取代的c1-6烷基分别独立地为
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中p为0或1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中p为0。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中q为1。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r为2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中n为1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r2及r3相同或不同，各自独立地为
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r2及r3相同或不同，各自独立地为
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r2及r3相同或不同，各自独立地为氢原子或c1-3烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r2及r3为氢原子。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中x为ch2。
15.根据权利要求14的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1)为式(1a)表示的以下的结构式：
16.根据权利要求15的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1a)为式(1a')表示的以下的结构：
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为任选被选自卤素原子、c6-10芳基、羟基、羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、c1-6烷氧基、-nr4r5、-co2r4、-conr4r5、-so2r4及-so2nr4r5中的各自独立的相同或不同的1～3个取代基取代的c1-6烷基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r4及r5相同或不同，为氢原子、或者任选被选自氟原子及羧基中的各自独立的相同或不同的1～2个取代基取代的c1-6烷基，其中，在r4及r5均为c1-6烷基时，也可与它们所结合的氮原子一起形成3～8元含氮饱和杂环基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r4及r5相同或不同，为氢原子或c1-6烷基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为任选被选自卤素原子、苯基、c1-6烷氧基及-co2r4中的各自独立的相同或不同的1～3个取代基取代的c1-6烷基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为任选被选自氟原子及c1-6烷氧基中的各自独立的相同或不同的1～3个取代基取代的c1-6烷基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为任选被1～3个氟原子取代的c1-6烷基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为c1-6烷基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为甲基、乙基或丙基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为乙基。
26.根据权利要求1的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
27.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
28.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
29.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
30.根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：
31.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
32.一种脂质体，其包含根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
33.一种药物组合物，其含有包封有根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的脂质体、或者根据权利要求32所述的脂质体。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中上述脂质体包含(1)根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、及(2)磷脂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中磷脂为选自磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂及氢化大豆卵磷脂中的一种或它们的两种以上的组合。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的药物组合物，其中上述脂质体进而包含固醇类。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中固醇类为胆固醇。
38.根据权利要求33至37中任一项所述的药物组合物，其中上述脂质体进而包含聚合物修饰脂质。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中聚合物修饰脂质的聚合物部分为聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯烷酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯烷酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇或丙氧基聚乙烯吡咯烷酮。
40.根据权利要求38或权利要求39中任一项所述的药物组合物，其中聚合物修饰脂质的脂质部分为磷脂酰乙醇胺或二酰基甘油。
41.根据权利要求33至40中任一项所述的药物组合物，其中上述脂质体进而包含选自无机酸、无机酸盐、有机酸、有机酸盐、糖类、缓冲...
【专利技术属性】
技术研发人员：上冈正儿，岛田尚明，松冈诚，坂仁志，
申请(专利权)人：住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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