【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有具有脲骨架的新型化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的针对与食欲素(orexin)受体、特别是与食欲素2型受体相关的疾病的治疗药或预防药。具体而言，涉及发作性睡病、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸中止综合征等疾病的治疗药或预防药。
技术介绍
1、食欲素是分布在下丘脑外侧区和其周边区域的特定的神经细胞中特异性产生的神经肽。食欲素是主要存在于脑内的g蛋白偶联受体即食欲素受体的内源性配体，且与食欲素受体结合。关于食欲素受体，已知有1型与2型这2种亚型(非专利文献1)。
2、报告有使食欲素神经细胞改性的转基因小鼠中所产生的发作性睡病样症状是通过脑室内投予食欲素肽而进行改善(非专利文献2)，还报告有通过食欲素的前体蛋白即食欲素前体物的敲除(ko)而引起发作性睡病样的症状(非专利文献3)，进而明确了发作性睡病患者的脑脊髓液中食欲素浓度显著降低(非专利文献4)，启示发作性睡病是由于食欲素的缺乏而引起的。
3、此外，报告有遗传性的发作性睡病的狗中食欲素2型受体的变异(非专利文献5)，启示食欲素2型受体与睡眠觉醒相关，进而明确了食欲素2型受体的ko小鼠中也会引起发作性睡病样的症状(非专利文献6)，也启示食欲素2型受体刺激与觉醒维持作用的密切相关。根据这种背景，食欲素2型受体激动剂期待作为对以发作性睡病为代表的呈现睡眠过度症状的疾病有希望的治疗药。
4、近年来，报告有具有食欲素2型受体激动作用的化合物(专利文献1)。
5、现有技术文献
6、专利文献
7、
8、非专利文献
9、[非专利文献1]cell、第92卷、573-585页、1998年(cell,vol.92,573-585,1998)
10、[非专利文献2]proceedings of the national academy of sciences of theunited states of america、第101卷、4649-4654页、2004年(proc.natl.acad.sci.usa,vol.101,4649-4654,2004)
11、[非专利文献3]cell、第98卷、437-451页、1999年(cell,vol.98,437-451,1999)
12、[非专利文献4]the lancet、第355卷、39-40页、2000年(the lancet,vol.355,39-40,2000)
13、[非专利文献5]cell、第98卷、365-376页、1999年(cell,vol.98,365-376,1999)
14、[非专利文献6]neuron、第38卷、715-730页、2003年(neuron,vol.38,715-730,2003)
15、[非专利文献7]brain、第130卷、1577-1585页、2007年(brain,vol.130,1577-1585,2007)
16、[非专利文献8]neuroscience letters、第569卷、68-73页、2014年(neuroscienceletters,vol.569,68-73,2014)
技术实现思路
1、专利技术要解决的课题
2、本专利技术的课题在于提供对与食欲素2型受体相关的疾病，具体而言为发作性睡病、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸中止综合征等疾病的治疗药或预防药。
3、用于解决问题的手段
4、本专利技术人等进行深入研究，结果发现下述式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐(以下，也有时称为"本专利技术的化合物"。)对与食欲素2型受体相关的疾病、具体而言为发作性睡病、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸中止综合征等疾病具有治疗和预防效果，从而完成本专利技术。
5、即，本专利技术如以下所述。
6、[项1]
7、式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
8、[化1]
9、
10、式中，
11、r1表示任选被取代的c6-10芳香族碳环基、任选被取代的5～10元的芳香族杂环基、任选被取代的c3-6饱和碳环基、任选被取代的4～10元的饱和杂环基、或氰基；
12、l1和l2各自独立地表示单键、亚甲基(该亚甲基任选被1个以上相同或不同的c1-6烷基取代)、-nr6-、-c(＝o)-、-oc(＝o)-、-so-、-so2-、-s-、或氧原子；
13、r2表示氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选被取代的c1-6烷基、任选被取代的c1-6烷氧基、c(＝o)nr3r4或c(＝o)o-r5；
14、r3、r4、r5、r6各自独立地表示氢原子或任选被取代的c1-6烷基；
15、环e表示任选被取代的5～10元的芳香族杂环基或任选被取代的4～10元的饱和杂环基；
16、环g表示任选被取代的c6-10芳香族碳环基、任选被取代的5～10元的芳香族杂环基、任选被取代的c3-6饱和碳环基、或任选被取代的4～10元的饱和杂环基；
17、a表示氧原子或硫原子。
18、[项2]
19、根据项1的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
20、r2～r6中的"任选被取代的c1-6烷基"中的能取代的取代基各自独立地为1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷氧基、或c3-7环烷基，"任选被取代的c1-6烷氧基"中的能取代的取代基各自独立地为1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、或c3-7环烷基，
21、r1的c6-10芳香族碳环基、5～10元的芳香族杂环基、c3-6饱和碳环基、和4～10元的饱和杂环基中的能取代的取代基各自独立地为选自卤素原子、羟基、c6-10芳香族碳环基(该c6-10芳香族碳环基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-7环烷基取代)、c1-6烷基(该烷基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷氧基或c3-7环烷基取代)、c3-7环烷基(该环烷基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-7环烷基取代)、c1-6烷基氨基(该烷基氨基中的烷基任选被卤素原子、羟基或c3-7环烷基取代)、c3-7环烷氧基(该环烷氧基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-7环烷基取代)、氰基、c1-6烷氧基(该烷氧基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、或c3-7环烷基取代)和5～10元的芳香族杂环基(该芳香族杂环基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-7环烷基取代)中的1个以上的取代基，
22、环e和环g的c6-10芳香族碳环基、5～10元的芳香族杂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其由式(2)所示：
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为氰基或选自下述式(1a-1)至(1a-6)中的任一者，
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环G为选自下述式(1b-1)至(1b-7)中的任一者，
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环E为选自下述式(1c-1)至(1c-4)中的任一者，
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环E为选自下述式(1c-11)至(1c-41)中的任一者，
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其由式(3)所示，
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L1为单键、-CH2-、或氧
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为选自下述式(1a-1)至(1a-3)中的任一者，
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环G为选自下述(1b-1)至(1b-3)中任一者，
12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2为F、Cl、Br中任一卤素原子，且A为氧原子。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1由以下式(1a-1)所示，
14.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1表示以下式(1a-2)，
15.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为选自下述式(1a-21)至(1a-25)中的任一者，
16.根据权利要求15所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Ra4(CRa4存在多个时，各Ra4各自独立)为C6-10芳香族碳环基(该C6-10芳香族碳环基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷基(该烷基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代)、C3-7环烷基(该环烷基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代)、或5～10元的芳香族杂环基(该芳香族杂环基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代)。
17.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1表示以下的式(1a-3)，
18.根据权利要求17所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为选自下述式(1a-31)至(1a-34)中的任一者，
19.根据权利要求17或18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Ra4(CRa4存在多个时，各Ra4各自独立)为C1-6烷基(该烷基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代)、C3-7环烷基(该环烷基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(该烷氧基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、或C1-6烷氧基取代)。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环G由下述式(1b-2)所示，
21.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环G由下述式(1b-1)所示，
22.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环G由下述式(1b-3)表示，
23.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
24.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
25.药物组合物，其含有权利要求1～24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
26.与食欲素2型受体相关的疾病的治疗药，其含有权利要求1～24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
27.发作性睡病、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸中止综合征、伴随发作性睡病样症状的发作性睡病...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其由式(2)所示：
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，r1为氰基或选自下述式(1a-1)至(1a-6)中的任一者，
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环g为选自下述式(1b-1)至(1b-7)中的任一者，
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环e为选自下述式(1c-1)至(1c-4)中的任一者，
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环e为选自下述式(1c-11)至(1c-41)中的任一者，
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其由式(3)所示，
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，l1为单键、-ch2-、或氧原子中任一者。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，r1为选自下述式(1a-1)至(1a-3)中的任一者，
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环g为选自下述(1b-1)至(1b-3)中任一者，
12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，r2为f、cl、br中任一卤素原子，且a为氧原子。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，r1由以下式(1a-1)所示，
14.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，r1表示以下式(1a-2)，
15.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，r1为选自下述式(1a-21)至(1a-25)中的任一者，
16.根据权利要求15所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，ra4(cra4存在多个时，各ra4各自独立)为c6-10芳香族碳环基(该c6-10芳香族碳环基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷基、或c1-6烷氧基取代)、c1-6烷基(该烷基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷氧基或c3-7环烷基取代)、c3-7环烷基(该环烷基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷基、或c1-6烷氧基取代)、或5～10元的芳香族杂环基(该芳香族杂环基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷基、或c1-6烷氧基取代)。
17.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，r1表示以下的式(1a-3)，
18.根据权利要求17所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，r1为选自下述式(1a-31)至(1a-34)中的任一者，
19.根据权利要求17或18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，ra4(cra4存在多个时，各ra4各自独立)为c1-6烷基(该烷基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷氧基或c3-7环烷基取代)、c3-7环烷基(该环烷基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、c1-6烷基、或c1-6烷氧基取代)、c1-6烷氧基(该烷氧基任选被1或2个以上的相同或不同的卤素原子、羟基、或c1-6烷氧基取代)。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环g由下述式(1b-2)所示，
21.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环g由下述式(1b-1)所示，
22.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环g由下述式(1b-3)表示，
23.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
24.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
25.药物组合物，其含有权利要求1～24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
26.与食欲素2型受体相关的疾病的治疗药，其含有权利要求1～24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
27.发作性睡病、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸中止综合征、伴随发作性睡病样症状的发作性睡病综合征、帕金森病所伴随的睡眠过度、路易小体痴呆所伴随的睡眠过度、伴随白天的睡眠过度的睡眠过度综合征(例如，克莱恩-莱文综合征、伴随睡眠过度的重度抑郁、路易小体痴呆、帕金森病、进行性核上性麻痹、普拉德-威利综合...
【专利技术属性】
技术研发人员：小宫正文，上杉惇一郎，井手上英司，李钟光，田中大辅，船越雄太，
申请(专利权)人：住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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