【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、核酸及其合成类似物作为治疗剂具有巨大的潜力，尤其是针对对常规药物形式具有挑战性的靶标(例如，由遗传突变引起的缺失/缺陷蛋白质)。
2、然而，将此类疗法的潜力转移至临床的主要问题是当全身施用时它们获得进入细胞内区室的能力有限。载剂系统，诸如聚合物、阳离子脂质体或化学修饰(例如通过胆固醇分子的共价连接)，已用于促进细胞内递送。不过，通过这些方法实现的细胞内递送效率通常较低，并且提高细胞内递送的功效的改进的递送系统仍然是难以捉摸的。
3、在20世纪80年代末，发现高度带正电荷的hiv tat肽可跨哺乳动物细胞膜易位。随后，已发现其他“细胞穿透肽”(cpp)能够以低微摩尔浓度穿透细胞膜而不引起显著的膜损伤。qian等人(2016)“discovery and mechanism of highly efficient cyclic cell-penetrating peptides.”biochem.55:2601-2612。然而，许多这些cpps的有效胞质递送受到不良内体逃逸效率的限制。
4、因此，需要具有合适的毒性特征的新的细胞穿透肽和包含这些肽的组合物。
5、本文公开的组合物和方法解决了这些和其他需要。
技术实现思路
1、破坏膜屏障并将药物递送到细胞中的一种潜在策略是将它们附着到“细胞穿透肽”(本文也称为cpp或eev(内体逃逸载体))。促进细胞质递送的某些残基(诸如精氨酸)已被认为是造成全身器官毒性的重要因素。
...【技术保护点】
1.一种式(A)的环肽：
2.根据权利要求1所述的环肽，其中所述环肽具有式(I)：
3.根据权利要求1或2所述的环肽，其中R1、R2和R3独立地是H或包含芳基基团的侧链。
4.根据权利要求3所述的环肽，其中所述包含芳基基团的侧链是酪氨酸、苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、色氨酸、3-苯并噻吩基丙氨酸、4-苯基苯丙氨酸、3，4-二氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、2，3，4，5，6-五氟苯丙氨酸、高苯丙氨酸、β-高苯丙氨酸、4-叔丁基-苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸或3-(9-蒽基)-丙氨酸的侧链。
5.根据权利要求3所述的环肽，其中所述包含芳基基团的侧链是苯丙氨酸的侧链。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的环肽，其中R1、R2和R3中的两者是苯丙氨酸的侧链。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的环肽，其中R1、R2、R3和R4中的两者是H。
8.根据权利要求1或2所述的环肽，其中所述环肽具有式(I-1)，
9.根
10.根据权利要求1或2所述的环肽，其中所述环肽具有式(I-3)：或其质子化形式。
11.根据权利要求1或2所述的环肽，其中所述环肽具有式(I-4)：或其质子化形式。
12.根据权利要求1或2所述的环肽，其中所述环肽具有式(I-5)：或其质子化形式。
13.根据权利要求1或2所述的环肽，其中所述环肽具有式(I-6)：或其质子化形式。
14.一种式(II)的环肽：
15.根据权利要求14所述的环肽，其中所述环肽具有式(II-1)：
16.根据权利要求14或15所述的环肽，其中R1a、R1b和R1c各自独立地选自苯基、萘基和蒽基。
17.根据权利要求14或15所述的环肽，其中所述环肽具有式(IIa)：
18.根据权利要求14-17中任一项所述的环肽，其中R2a、R2b、R2c或R2d中的至少一者是并且其余的R2a、R2b、R2c或R2d是胍或其质子化形式。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的环肽，其中R2a、R2b、R2c或R2d中的至少两者是并且其余的R2a、R2b、R2c或R2d是胍或其质子化形式。
20.根据权利要求14-19中任一项所述的环肽，其中所述环肽具有式(IIb)：
21.根据权利要求20所述的环肽，其中R2a和R2c各自是
22.根据权利要求14-19中任一项所述的环肽，其中所述环肽具有式(IIc)：
23.根据权利要求1-22中任一项所述的环肽，其中AASC是天冬酰胺残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、高谷氨酸残基或高谷氨酸盐残基的侧链。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的环肽，其中AASC是谷氨酸残基的侧链。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的环肽，其中AASC是：其中t是0至5的整数。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的环肽，所述环肽具有以下结构：
27.根据权利要求1-22中任一项所述的环肽，所述环肽具有以下结构：
28.根据权利要求1-27中任一项所述的环肽，其中所述AASC上的至少一个原子被货物部分替换或至少一个孤对形成与货物部分的键。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的环肽，其中所述AASC与接头缀合。
30.根据权利要求29所述的环肽，其中在缀合形式中，所述AASC是天冬酰胺残基、谷氨酰胺残基或高谷氨酰胺残基的侧链。
31.根据权利要求30所述的环肽，其中在所述缀合形式中，所述AASC是谷氨酰胺残基的侧链。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的环肽，其中货物部分通过接头与AASC缀合。
33.根据权利要求29-31中任一项所述的环肽，其中所述接头包含-(OCH2CH2)z’-亚基，其中z'是1至23的整数。
34.根据权利要求29-31中任一项所述的环肽，其中所述接头包含：
35.根据权利要求29-31中任一项所述的环肽，其中所述接头包含：
36.根据权利要求29-35中任一项所述的环肽，其中所述接头包含二价或三价C1-C50亚烷基，其中1-25个亚甲基基团任选地且独立地被-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-、-N(环烷基)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(a)的环肽：
2.根据权利要求1所述的环肽，其中所述环肽具有式(i)：
3.根据权利要求1或2所述的环肽，其中r1、r2和r3独立地是h或包含芳基基团的侧链。
4.根据权利要求3所述的环肽，其中所述包含芳基基团的侧链是酪氨酸、苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、色氨酸、3-苯并噻吩基丙氨酸、4-苯基苯丙氨酸、3，4-二氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、2，3，4，5，6-五氟苯丙氨酸、高苯丙氨酸、β-高苯丙氨酸、4-叔丁基-苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸或3-(9-蒽基)-丙氨酸的侧链。
5.根据权利要求3所述的环肽，其中所述包含芳基基团的侧链是苯丙氨酸的侧链。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的环肽，其中r1、r2和r3中的两者是苯丙氨酸的侧链。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的环肽，其中r1、r2、r3和r4中的两者是h。
8.根据权利要求1或2所述的环肽，其中所述环肽具有式(i-1)，
9.根据权利要求1或2所述的环肽，其中所述环肽具有式(i-2)：或其质子化形式。
10.根据权利要求1或2所述的环肽，其中所述环肽具有式(i-3)：或其质子化形式。
11.根据权利要求1或2所述的环肽，其中所述环肽具有式(i-4)：或其质子化形式。
12.根据权利要求1或2所述的环肽，其中所述环肽具有式(i-5)：或其质子化形式。
13.根据权利要求1或2所述的环肽，其中所述环肽具有式(i-6)：或其质子化形式。
14.一种式(ii)的环肽：
15.根据权利要求14所述的环肽，其中所述环肽具有式(ii-1)：
16.根据权利要求14或15所述的环肽，其中r1a、r1b和r1c各自独立地选自苯基、萘基和蒽基。
17.根据权利要求14或15所述的环肽，其中所述环肽具有式(iia)：
18.根据权利要求14-17中任一项所述的环肽，其中r2a、r2b、r2c或r2d中的至少一者是并且其余的r2a、r2b、r2c或r2d是胍或其质子化形式。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的环肽，其中r2a、r2b、r2c或r2d中的至少两者是并且其余的r2a、r2b、r2c或r2d是胍或其质子化形式。
20.根据权利要求14-19中任一项所述的环肽，其中所述环肽具有式(iib)：
21.根据权利要求20所述的环肽，其中r2a和r2c各自是
22.根据权利要求14-19中任一项所述的环肽，其中所述环肽具有式(iic)：
23.根据权利要求1-22中任一项所述的环肽，其中aasc是天冬酰胺残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、高谷氨酸残基或高谷氨酸盐残基的侧链。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的环肽，其中aasc是谷氨酸残基的侧链。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的环肽，其中aasc是：其中t是0至5的整数。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的环肽，所述环肽具有以下结构：
27.根据权利要求1-22中任一项所述的环肽，所述环肽具有以下结构：
28.根据权利要求1-27中任一项所述的环肽，其中所述aasc上的至少一个原子被货物部分替换或至少一个孤对形成与货物部分的键。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的环肽，其中所述aasc与接头缀合。
30.根据权利要求29所述的环肽，其中在缀合形式中，所述aasc是天冬酰胺残基、谷氨酰胺残基或高谷氨酰胺残基的侧链。
31.根据权利要求30所述的环肽，其中在所述缀合形式中，所述aasc是谷氨酰胺残基的侧链。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的环肽，其中货物部分通过接头与aasc缀合。
33.根据权利要求29-31中任一项所述的环肽，其中所述接头包含-(och2ch2)z’-亚基，其中z'是1至23的整数。
34.根据权利要求29-31中任一项所述的环肽，其中所述接头包含：
35.根据权利要求29-31中任一项所述的环肽，其中所述接头包含：
36.根据权利要求29-35中任一项所述的环肽，其中所述接头包含二价或三价c1-c50亚烷基，其中1-25个亚甲基基团任选地且独立地被-n(h)-、-n(c1-c4烷基)-、-n(环烷基)-、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(c1-c4烷基)-、-s(o)2n(环烷基)-、-n(h)c(o)-、-n(c1-c4烷基)c(o)-、-n(环烷基)c(o)-、-c(o)n(h)-、-c(o)n(c1-c4烷基)、-c(o)n(环烷基)、芳基、杂环基、环烷基或环烯基替换。
37.根据权利要求29-31中任一项所述的环肽，其中所述接头具有以下结构：
38.根据权利要求29-31或37中任一项所述的环肽，其中所述接头具有以下结构：
39.根据权利要求37或38所述的环肽，其中z'是11。
40.根据权利要求37-39中任一项所述的环肽，其中x'是1。
41.一种内体逃逸载体(eev)，所述内体逃逸载体包含根据权利要求29-31和33-40中任一项所述的环肽，以及在接头的氨基末端与所述接头缀合的环外肽。
42.根据权利要求41所述的eev，其中所述环肽具有式(b)：
43.根据权利要求41或42所述的环肽，其中所述环肽具有式(b-1)-(b-4)：
44.根据权利要求41-43中任一项所述的eev，其中所述环外肽包含2至10个氨基酸残基。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的eev，其中所述环外肽包含4至8个氨基酸残基。
46.根据权利要求41-45中任一项所述的eev，其中所述环外肽包含1或2个氨基酸残基，所述氨基酸残基包含含有胍基或其质子化形式的侧链。
47.根据权利要求41-46中任一项所述的eev，其中所述环外肽包含2、3或4个赖氨酸残基。
48.根据权利要求47所述的eev，其中每个赖氨酸残基的侧链上的氨基基团被三氟乙酰基(-cocf3)、烯丙氧基羰基(alloc)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基(dde)或(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基-3)-甲基丁基(ivdde)基团取代。
49.根据权利要求41-48中任一项所述的eev，其中所述环外肽包含至少2个具有疏水侧链的氨基酸残基。
50.根据权利要求49所述的eev，其中所述具有疏水侧链的氨基酸残基选自缬氨酸、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甲硫氨酸。
51.根据权利要求41-50中任一项所述的eev，其中所述环外肽包含以下序列之一：kk、kr、rr、hh、hk、hr、rh、kkk、kgk、kbk、kbr、krk、krr、rkk、rrr、kkh、khk、hkk、hrr、hrh、hhr、hbh、hhh、hhhh、khkk、kkhk、kkkh、khkh、hkhk、kkkk、kkrk、krkk、krrk、rkkr、rrrr、kgkk、kkgk、hbhbh、hbkbh、rrrrr、kkkkk、kkkrk、rkkkk、krkkk、kkrkk、kkkkr、kbkbk、rkkkkg、krkkk...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·多尔蒂，M·凯拉巴迪，李翔，钱自清，
申请(专利权)人：恩特拉达治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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