吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物或其制药学上允许的盐，其特征在于，由以下式（Ⅰ）表示， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中符号具有以下含义： Ｘ：氧原子或硫原子； Ｒ↑［１］：低级烷基，环烷基低级烷基或环烷基； Ｒ↑［２］：氢原子，卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基低级烷基，巯基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，低级烷基硫代低级烷基，低级烷酰氧基低级烷基，低级烷酰硫代低级烷基，低级烷酰基低级烷基，羟基亚氨基低级烷基，低级烷氧基亚氨基低级烷基，环烷基，芳基或低级烷酰基； Ｒ↑［３］：氢原子，卤原子或低级烷基； Ｒ↑［４］：氢原子或低级烷基； Ｒ↑［５］：可被与Ｒ↑［６］相同的基团取代的环烷基，可被与Ｒ↑［６］相同的基团取代的萘基，既可被与Ｒ↑［６］相同的基团取代、也可与苯环稠合的具有选自氮原子、氧原子及硫原子的１～４个杂原子的５或６元单环杂环基，或式＊＊＊表示的基团； Ｒ↑［６］：卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基，低级烷氧基，氰基或硝基； 但是，Ｒ↑［５］为式＊＊＊表示的基团，Ｒ↑［６］为卤原子、低级烷基或低级烷氧基，Ｒ↑［１］为低级烷基或环烷基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］都为氢原子，而且Ｘ为氧原子时，Ｒ↑［２］为氢原子以外的基团。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3－d]嘧啶衍生物及其医药组合物的制作方法
本专利技术涉及医药，特别涉及作为IV型磷酸二酯酶抑制剂的有效的新颖的，3-d]嘧啶衍生物及其制药学上允许的盐、其医药组合物、用于药剂制造及给予有效量的预防或治疗方法。
技术介绍
气喘是一种由于呼吸道地收缩而引起的喘鸣症和反复发作的呼吸系统疾病。到目前为止其患者数不断增加，预计今后还会增加。气喘的主要症状是由(a)位于呼吸道周围的平滑肌的剧烈收缩以及(b)包括肺在内的呼吸器官中的浸润性细胞的活化而引起的炎症反应。所以，针对于气喘的症状，采用抑制呼吸道的收缩，且抑制或预防浸润细胞的活化的方法被认为是有效方法之一。对于气喘的治疗，现在主要采用的是使支气管扩张，以缓解气喘症状的药物，如氨茶碱和茶碱等黄嘌呤衍生物及舒心痛等β兴奋剂。这些化合物的作用机理是在呼吸道平滑肌中，通过活化细胞内产生腺苷环3′，5′-一磷酸(cAMP)的氧腺苷酸环化酶或抑制cAMP的分解酶磷酸二酯酶(PDE)，使细胞内的cAMP浓度上升，以抑制呼吸道平滑肌。但是，由于黄嘌呤衍生物显现出降血压和强心作用等全身性副作用，所以，为了防止这种全身性副作用有必要控制其在血液中的浓度。而且，黄嘌呤衍生物对治疗伴有炎性细胞的浸润的气喘并没有明显的效果。此外，β兴奋剂易产生脱敏作用，如果用量增加，会出现手指震颤、悸动等副作用。根据其后的研究，将分解cAMP的酶，PDE至少分为I～IV型4种不同的种类，它们的分布或机能各不相同。特别是IV型PDE对存在于核苷酸中的鸟苷环3′，5′-一磷酸(cGMP)不产生作用，仅特异性地分解cAMP，这种PDE在呼吸道平滑肌及浸润细胞中都存在。而且，PDE V是cGMP的分解酶。细胞内的cAMP浓度决定于腺苷酸酯环化酶控制的cAMP产生速度，和PDE控制的cAMP分解速度之间的平衡。所以，通过刺激腺苷酸酯或抑制PDE能够使细胞内的cAMP浓度有所增加。细胞内cAMP浓度的上升能够抑制呼吸道平滑肌的收缩，抑制炎性细胞的活化。此外，IV型PDE抑制剂对豚鼠的抗原及血小板活化因子引起的嗜酸性白细胞浸润具有抑制作用，能够抑制嗜酸性白细胞产生的障碍性蛋白(MBP、ECP)的游离。而且，能够抑制收缩性物质(组胺、LTD4、乙酰甲基胆碱)引起的呼吸道平滑肌的收缩，能够抑制可以说与气喘关系密切的细胞分裂，IL-4的产生，对呼吸道的血管通透性亢进具有抑制作用，还能够防止呼吸道过敏。因此，对IV型PDE具有良好抑制活性的药物是一种理想的能够有效地缓解或预防气喘，且副作用较少的气喘治疗剂。以往，不限于IV型PDE，凡具备PDE抑制活性的化合物都被认为具有喹唑啉-2-酮结构(WO94/12499号)，与本专利技术提供的，3-d]嘧啶化合物的结构不同。另一方面，G.E.Hardtmann等的美国专利第3,758,475号公报对具有4-苯基，3-d]嘧啶-2-酮结构的化合物进行了报道。该公报中通过角叉菜胶诱发浮肿抑制试验确认了具有抗炎活性的化合物，该化合物由以下通式表示 其中，R表示氢或碳原子数为1～5的低级烷基，例如，甲基。R′表示碳原子数为1～6的低级烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等；烯丙基；2-甲基烯丙基；炔丙基；或碳原子数为3～6的环烷基，例如环丙基。R″表示苯基或式 的取代苯基其中，Y表示原子量为19～80的卤素，碳原子数为1～4的低级烷基，或碳原子数为1～4的低级烷氧基。Y′表示氢原子，卤素，低级烷基或低级烷氧基(与Y所定义的相同)。G.E.Hardtmann等在J.Med.Chem.1974 Vol.17 No.16 636-639中对同样的抗炎化合物进行了报道。此外，还报道了抑制由于服用了与上述化合物为同类化合物的1-取代-4-芳基，3-d]嘧啶-2-酮而引起的血小板凝结的方法(日本专利公开公报昭53-94040号)。本专利技术提供的化合物中有一部分与上述美国专利记载的R为低级烷基，R′为低级烷基或C3-6的环烷基，R″为间位具有卤原子、低级烷基或低级烷氧基的苯基的化合物相同，包括在其通式中。但是，实施例及其他说明中对只在苯基的间位具有卤原子、低级烷基或低级烷氧基，且在，3-d]嘧啶的7位具有低级烷基的化合物没有具体记载。而且，上述美国专利仅对其抗炎活性有所记载，但既没有揭示也没有暗示其对IV型PDE的抑制作用，更具体说是抗气喘作用。专利技术的揭示本专利技术者们认真探讨了对IV型PDE具有抑制活性作用的化合物，其结果是，发现以下通式(I)所示的化合物具有良好的抑制IV型PDE活性作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供了以下通式(I)所示的，3-d]嘧啶衍生物及其制药学上允许的盐。 该通式(I)表示的化合物中，X为氧原子，R1为低级烷基或环烷基，R2为低级烷基，R3及R4都为氢原子，R5为式 表示的基团，R6为卤原子、低级烷基或低级烷氧基的化合物包括在前述美国专利公报所示的通式中。但是，这些本专利技术的化合物的化学结构具有以下特征，即只在1-取代-4-苯基，3-d]嘧啶-2(1H)-酮结构的4位苯基的间位(3位)导入卤原子、低级烷基或低级烷氧基，且在7位导入低级烷基。前述美国专利中，对于这些在特定的取代位置具有特定的取代基的化合物没有任何具体的揭示，是新颖的化合物。而且，该化合物具有药理学上的特征，即具有显著的在前述美国专利中既没有揭示也没有暗示的抑制IV型PDE活性的作用。其中，由以下通式(II)表示的，3-d]嘧啶衍生物及其制药学上允许的盐，与前述美国专利中被具体揭示的类似化合物对IV型PDE的潜在效果相比，前者的效果有了显著提高。 另一方面，本专利技术化合物(I)中，除了包括在前述美国专利公报的通式中的化合物，以下由通式(III)表示的，3-d]嘧啶衍生物及其制药学上允许的盐是任何以往的文献都没有被揭示过的新化合物。 本专利技术化合物(III)及其制药学上允许的盐的化学结构具有以下特征，即在，3-d]嘧啶骨架的1位上具有特定的烷基，在2位上具有羰基或硫代基团，4位上具有特定的环基，在5、6、7位上具有各种特定的取代基，而且，还具有药理学上的特征，即能够选择性地抑制IV型PDE的活性。特别是作为IV型PDE抑制剂，化合物(III)的专利技术具有最先提供，3-d]嘧啶结构的化合物的特征。本专利技术化合物中，特别好的化合物是由通式(II)及(III)表示的化合物及其制药学上允许的盐。化合物(II)中，特别好的是R8为甲基或乙基的化合物，更好的是R8为以上基团，且R7为乙基或丙基的化合物。以下例举了特别合适的化合物。4-(3-氯苯基)-1，7-二乙基，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-溴苯基)-1，7-二乙基，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、1-乙基-7-甲基-4-(3-甲基苯基)，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或1，7-二乙基-4-(3-甲基苯基)，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。此外，化合物(III)中特别好的化合物包括R10为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、巯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基硫代低级烷基、低级烷酰氧基低级烷基、低级本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：高山和久，久道弘幸，岩田正洋，久保田秀树，青木源典，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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