三低级烷氧基苯衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及由一般式（Ⅰ）（见摘要附图）（式中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］可相同或不同，为低级烷基。Ａ为由＊或＊表示的基团。Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］可相同或不同，为低级烷基、芳烷基或芳基。但Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与邻接氮原子连成一体，可形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉基或者４位由低级烷基取代的哌嗪基）表示的三低级烷氧基苯衍生物、其盐、其光学活性体或其溶剂化物、含这些化合物的医药组合物、这些化合物的制备方法。本发明专利技术化合物用作肺表面活性物质分泌促进剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术申请是申请号为91109520.9的专利申请的分案申请。本专利技术涉及特别在医药上用作肺表面活性物质的分泌促进剂的三低级烷氧基苯衍生物及其盐，其光学活性体制备方法。动物肺部存在一种称之为肺表面活性物，主要成分为磷脂质的生理活性物质。肺表面活性物质主要由肺胞的II型上皮细胞合成和分泌，它不但存在于肺胞区，而且覆盖整个呼吸道的内壁。已经知通，肺表面活性物质具有降低肺胞表面张力，防止肺胞萎缩的作用。这种作用在维持呼吸功能上起重要的生理作用。很多文献指导说，导致急性呼吸衰竭的婴儿呼吸窘迫综合征是由于缺乏肺表面活性物质引起的，在成人的呼吸窘迫综合征中，也会发生肺表面活性物质减少和功能降低。此外，Hallman等人报告说，在伴有呼吸衰竭的慢性疾病患者中也会出现肺表面活性物质的异常(Journal of ClinicalInvestigation 70673—683，1982)。肺表面活性物质除了起抗萎缩作用之外，作为整个呼吸道的机体防御机制也起重要的作用。大量文献报道说，它不仅对肺水肿具有防御作用，而且对细菌或病毒引起的感染，诱发呼吸道炎症或哮喘的大气污染和抗原也具有防御作用。另外，肺表面活性物质在润滑呼吸管腔、激活粘液线纤毛输送，排除呼吸道内异物等方面也起着重要的作用。如上所述，因为肺表面活性物质在呼吸系统中具有各种生理功能，所以一般认为其质的变化及量的减少与很多呼吸疾病的发作和加重有关。因此，通过促进肺表面活性物质的分泌，就有可能治疗或预防各种呼吸疾病。例如，新生婴儿或成人的呼吸窘迫、困扰综合征的急性呼吸衰竭、急性或慢性支气管炎、感染性疾病、哮喘以及慢性呼吸衰竭。而且，有人认为，给可能早产的孕妇服药，可以预防新生婴儿呼吸窘迫综合征的发作。以往，已有人尝试把肺表面活性物质用作肺表面活性剂，这种肺表面活性物质及其配合剂由天然的或遗传工程方法制得，(参见特公平1—13690号公报、特表昭63—501792号公报、特开平2—53798号公报)。但是，关于促进机体内肺表面活性物质分泌的物质，仅在作为祛痰剂市售的氨溴醇(AmbroxolMerck Index第11版、第62—63页、392Ambroxol)中发现有这种活性(Post等人，Lung161349—359，1983)。另外，关于三低级烷氧基苯衍生物，以往在Journal of Medicinalchemistry，9631，1966中，曾以式 表示的基团取代的三甲氧基苯作为具有抗组胺作用的化合物公开过。此外，在特开昭62—240653号公报中，公开了作为咽峡炎治疗药的由以下一般式表示的化合物。 [式中R1及R4为单独任意地由1、2或3个卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、羟基、硝基、NR6R6或O2SNR6R6(式中R5及R6或者单独为氢或C1-6烷基，或者合在一起为C3-6聚亚甲基)取代的苯基；或者为在邻接碳原子上可由C1-2亚烷基二氧代二取代的且可任意地由上述的基团之一取代的苯基；R2选自(CH2)zCN(式中Z为0或1—4的整数)、C1-12烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、吡啶基、吡啶基C1-4烷基、COR7、COCH2COR7、SO2R7、CO2R7、CONHR7及CSNHR7(式中，R7选自C3-12烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、苯基及苯基C1-4烷基，R7的任意的烷基部分可由羟基或C1-4链烷酰氧基(アルカノイルオキシ)取代)，R2的任意的吡啶基或苯基部分，如对R1及R4规定那样可任意地取代，而且R2的任意的环烷基部分可由1个或2个C1-4烷基任意取代。R3为氢或C1-4烷基；A表示C2-6亚烷基；而B表示C1-4亚烷基。]然而，这些文献中既没有公开也没有暗示三低级烷氧基苯衍生物可促进肺表面活性物质分泌。在这样的技术水平状况下，本专利技术的专利技术者们以研制对肺表面活性物质的分泌具有良好的促进作用的化合物作为目的，对各种合成化合物进行了筛选，发现了以以下一般式(I)所表示的新颖三低级烷氧基苯衍生物及其盐以及其光学活性体等比氨溴醇更具有良好的肺表面活性物质的分泌促进作用，并完成了本专利技术。 (式中的符号表示以下含义。R1、R2及R3可相同或不同，为低级烷基。A以式 或 表示的基团。R4及R5可相同或不同，为低级烷基、芳烷基或芳基。但R4和R5与邻接氮原子构成一体，可以形成吡咯烷基。哌啶子基、吗琳代基、硫代吗啉基，或者4位可由低级烷基取代的哌嗪基。)本专利技术化合物(I)在化学结构上的特征在于由 或 所示的基团(式中R4及R5的含义同上所述)取代的低级烷氧基苯方面。上述Journal of Medicinal Chemistry中所述的化合物与本专利技术化合物(I)，在结构上的差异表现在由 取代方面。上述特开昭62—240653号公报所述的化合物，当R2是CONHR7时的R7被限定为C3-12烷基等，不包括R7为氢的化合物。而且，在该公报的以一般式所示的化合物中，虽然在文字上提到了R1为三烷氧基苯基的化合物，但没有其具体实施例。在实施例中，仅仅提出了4-二甲氧基苯基、苯基和4-氯苯基。因此，本专利技术化合物(I)是一种在化学结构上与众所周知的化合物不同的新型化合物。以下，将详细地叙述本专利技术化合物。本说明书的一般式的定义，除非另作说明，术语“低级”表示1至6个碳原子的直链或者支链。因而，作为“低级烷基”具体可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。作为“芳基”，较合适的可以列举苯基和萘基等。“芳烷基”最好为上述的“低级烷基”的任意的氢原子可由上述的“芳基”取代的基团，作为芳基，以苯基为例，可以列举苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-苯基丙基、4-苯基丁基、2-甲基-3-苯基丙基、5-苯基戊基、6-苯基戊基、二苯甲基、三苯甲基等。本专利技术化合物，在R4及R5是低级烷基，尤其是甲基时最合适。此外，本专利技术的化合物可形成盐。故本专利技术包括其盐类。作为这样的盐类，有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸和甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、皮考啉酸、甲磺酸、乙磺酸等的有机酸的酸的加成盐，谷氨酸、天冬氨酸等的酸性氨基酸的盐和铵盐。本专利技术化合物(I)当取代基A为 时，其碳原子成为不对称碳原子，存在光学异构体。本专利技术包括这些分离形式及混合物形式的异构体。本专利技术还包括本专利技术化合物(I)的各种溶剂化物和各种结晶物质。本专利技术的化合物(I)可以利用其基本骨架结构及各种取代基的特性，应用种种合成方法制备。以下说明其典型的制备方法。第1制备方法 (上述反应式中，R1、R2、R3、R4以及R5的含义如上所述，M代表氢原子或碱金属)。这里所使用的碱金属有钾、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下一般式（Ⅰａ）表示的三低级烷氧基苯衍生物的制备方法，＊＊＊ （Ⅰａ）式中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、及Ｒ↑［３］：相同或不同，为低级烷基，Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］：相同或不同，为低级烷基、芳烷基或芳基，但Ｒ↑［４］和Ｒ↑［ ５］与邻接氮原子连在一起时形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉基、或者４位可由低级烷基取代的哌嗪基，包括由以下一般式（Ⅱ）表示的丁腈化合物水解来制备该衍生物，＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］ ，和Ｒ↑［５］的定义同上。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：原弘，丸山龙也，齐藤宗敏，间濑年康，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]