作为药物有用的双脲衍生物的制备方法技术

下列通式表示的双脲衍生物和它的盐上述化合物抑制乙酰辅酶Ａ胆甾醇乙酰转移酶（ＡＣＡＴ酶），从而控制了胆甾醇酯在动脉血管壁平滑肌上的积聚。Ａ０１Ｎ４３／４０，Ａ０１Ｎ４３／７６（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由下式(Ⅰ)代表的 其中，R1和R2是相同的或不同的，各自表示烷基、环烷基或由环烷基取代的低级烷基;R3、R4、R5和R6是相同的或不同的，各自表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳烷基、吡啶基或非取代或取代的苯基(苯基的取代基选自包括低级烷基、卤素原子取代的低级烷基、卤素原子、硝基、氨基、单-或双-低级烷基氨基、低级酰氨基、羟基、低级烷氧基和低级酰氧基)，X表示氧原子或硫原子，n1和n2代表1至6的整数。现已知道胆甾醇在血管系统内的沉积是包括冠心病的种种疾病的病因学上的原因。在这些之中，动脉粥样硬化是动脉硬化的一种形式，动脉硬化的特征在于脂质，特别是胆甾醇酯在中等动脉壁和大动脉血管壁上的积聚和过度增多。最近，已发现乙酰辅酶A胆甾醇乙酰转移酶(ACAT)可催化胆甾醇酯的形式。换言之，胆甾醇酯在动脉血管壁上的过量积聚与ACAT酶的增加有关。因此，可期望通过抑制ACAT酶使胆甾醇的酯化速率下降，并且由于胆甾醇酯在动脉血管壁上过量积聚而引起的动脉粥样化疾病的形成和发展可能得到控制。另一方面，食物中的胆甾醇系以游离胆甾醇形式吸收，通过ACAT酶的作用而酯化，然后呈乳糜微粒的形式释放入血液。所以，可期望通过抑制ACAT酶，食物中的胆甾醇在肠内的吸收可得到控制并且释放入肠内的胆甾醇的重吸收也可得到控制。本专利技术的专利技术者在本专利技术中制得一种可抑制ACAT酶的化合物，从而阻止了胆甾醇在动脉血管壁上的沉积并且控制了肠对胆甾醇的吸收。美国专利4，387，105所揭示的化合物被认为是ACAT酶的抑制剂。但是，本专利技术的化合物结构式与在所述专利中揭示的化合物的结构式不同。此外，虽然双脲化合物中脲基通过亚烷基与苯基相联，此双脲化合物在日本专利公报46-41462和47-29576中也有了揭示，但这些化合物是用作聚烯烃的稳定剂和用作橡胶的抗变质剂。而且，就脲的取代基来看这些化合物的结构式也与本化合物的结构式不同。因此，本专利技术涉及由式(Ⅰ)表示的双脲衍生物或它的盐以及它的制备方法。在式(Ⅰ)的定义中，“环烷基”表示有3至18个碳原子的环烷基，它的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十二烷基、环十三烷基、环十五烷基等。特别地，有6至10个碳原子的环烷基是较好的。“低级烷基”表示有1至5个碳原子的直链或支链烷基，它的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基等等。“由环烷基取代的低级烷基”表示低级烷基，它的任何任置可被环烷基取代，它的例子包括环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、1-环戊基乙基、环己基甲基、1-环己基乙基、2-环己基乙基、1-环己基丙基、2-环己基丙基、3-环己基丙基、1-环己基丁基、2-环己基丁基、3-环己基丁基、4-环己基丁基、环庚基甲基、2-环庚基乙基、3-环庚基丙基、4-环庚基丁基、5-环庚基戊基、环辛基甲基、2-环辛基乙基、3-环辛基丙基、4-环辛基丁基、环壬基甲基、环癸基甲基、环十二烷基甲基、环十三烷基甲基、2-环十三烷基乙基、环十四烷基甲基、环十五烷基甲基等等。“烷基”代表有1至10个碳原子的烷基，除了所述低级烷基的特定例子外，它的例子还包括直链或支链烷基如己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基⒏ -甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、1，2，2-三甲丁基、2，2，3-三甲基丁基、1-乙基1-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1-丙基丁基、1-异丙基丁基、辛基、6-甲基庚基、壬基、7-甲基辛基、癸基、8-甲基壬基等。“芳烷基”代表有1至10个碳原子的烷基，它被芳基如苯基、萘基、吡啶基等所取代。代表性的例子包括苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、萘甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。“吡啶基”包括2-、3-或4-吡啶基。另外，苯基可为非取代或被低级烷基、卤素原子取代的低级烷基、卤素原子、硝基、氨基、单-或双-低级烷基氨基、低级酰氨基、羟基、低级烷氧基或低级酰氧基所取代。作为取代基的低级烷基具有上述的含义。卤素原子包括氟、氯、溴和碘。由卤素取代的低级烷基表示低级烷基的任何位置可由卤素取代，它的例子包括三氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三溴乙基等。单或双-低级烷基氨基表示被一个或二个所述的低级烷基所取代的氨基，它的例子包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等。低级酰氨基代表被有1至5个碳原子的酰基取代的氨基，它的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基。低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。低级酰氧基表示有2至5个碳原子的酰氧基，它的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等。苯基的取代可被相同的或不同的、一种或多种基团取代。式(Ⅰ)的化合物可形成盐，本专利技术也包括式(Ⅰ)化合物的盐。这类盐包括用诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸等的无机酸的酸加成盐，以及用诸如甲酸、乙酸、草酸、枸橼酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸等的有机酸的酸加成盐。本专利技术中式(Ⅰ)的化合物可用多种方法制备。下面对代表性的方法进行说明。方法变化1 在上式中R7和R8为相同的或不同的，代表氢原子、环烷基、芳烷基、吡啶基或可被低级烷基、卤素、硝基、氨基、单或双-低级烷基氨基、低级酰氨基、羟基、低级烷氧基或低级酰氧基取代的苯基，R1、R2、X、n1和n2与上述的意义相同。在本专利技术的化合物中，通过把式(Ⅱ)的二氨基化合物和式(Ⅲ)的一个或两个异氰酸酯化合物反应而制得式(Ⅰa)的化合物。式(Ⅲ)的异氰酸酯化合物可用相对于式(Ⅱ)化合物的每摩尔为2摩尔以至过量的量。反应在惰性溶剂中、室温或加热下进行。惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷等。方法变化2 在上式中，Y代表卤素原子，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、n1和n2有上述的含义通过将式(Ⅱ)的氨基化合物与式(Ⅳ)的卤素化合物反应可制得一本专利技术式(Ⅰ)的化合物。此反应为式(Ⅱ)的氨基化合物与2摩尔以至过量的式(Ⅳ)的卤素化合物在惰性溶剂中进行，惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷等。反应温度根据起始化合物的种类和溶剂的种类可进行适当的控制，但常规地在室温下或加热下进行。方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或式（Ⅰ）化合物的盐：＊＊＊，（Ⅰ）其特征在于其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为相同的或不同的，各自表示烷基、环烷基或被环烷基取代的低级烷基；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］是相同的或不同的，各自表示氢原 子、低级烷基、环烷基、芳烷基、吡啶基或非取代的苯基或被选自由低级烷基、卤代低级烷基、卤素、硝基、氨基、单或双－低级烷基氨基、低级酰氨基、羟基、低级烷氧基或低级酰氧基中的至少一个基团所取代的苯基；Ｘ表示氧原子或硫原子；ｎ↓［１］和ｎ↓［２］为相同的或不同的，各自代表１，２，３，４，５或６的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤德树，安永智之，饭泉佑一，新木富雄，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]