新型的苯并**嗪衍生物和含有它们的药物组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及分子式（Ⅰ）的新型的苯并＊嗪衍生物和它的药物学可接受的盐，它们可用作为Ｋ↑［＋］通道激活剂，如说明书中所述的。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术专利申请是CN90109074.3专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及可用作药物，特别是钾离子通道激活剂的新型的苯并噁嗪衍生物的它们和药物学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及用于制备这些衍生物和盐的中间体。本专利技术的苯并噁嗪衍生物和它们的盐是一类新型的化合物，它们能激活K+通道，因而显示出抗痉挛的活性，即平滑肌松弛的活性。作为平滑肌松弛药，作用于收缩过程以及松弛过程的那些(药)是已知的。前面一种类型的药是各种刺激性的化学传递质受体阻滞剂和钙拮抗剂，而后一种类型的药则是抑制性的化学传递质受体兴奋剂和硝酸盐。最近，一种通过激活K+通道来松弛平滑肌的药物已被报导，并作为一种新的平滑肌松弛药。与通常的兴奋组织相反，在粗动脉(特别是冠状动脉和大脑动脉)和导气管平滑肌中，K+通道的作用是使这些组织不会由于过早和过量激活而兴奋到不必要的程度(维持腔道的大小)，但是，如果K+通道的生理功能被削弱的话，在通常的兴奋组织中电兴奋急剧地产生，以致会诱导剧烈的局部收缩，即痉挛。业已知道，冠状动脉和大脑动脉以及支气管平滑肌的痉挛会引起各种疾病，例如心绞痛、脑血管紊乱和哮喘。因此，可以确信K+通道激活剂对于预防和治疗这些疾病应该是有用的。已知具有激活K+通道的活性的化合物中，4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2H-苯并吡喃-3-醇衍生物(如EP 76075揭示2H-1，4-苯并噁嗪衍生物。作为深入研究以发现有效的激活K+通道的化合物的结果，本专利技术者发现如下给出的通式(Ⅰ)的新型的苯并噁嗪衍生物和它们的盐是有效的K+通道激活剂，且如下所示的通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物可用作为制备所说的苯并噁嗪化合物和它们的盐的中间体。本专利技术提供了通式(Ⅰ)的苯并噁嗪衍生物 和它们的药物学可接受的盐，在上述分子式中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它们各自分别代表氢或卤素原子或低级烷基，被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基;R5和R6可以相同或不同，它们各自代表氢原子或低级烷基;R7代表羟基-低级烷基、被可选择地取代的碳环基团、被可选择地取代的杂环基团、分子式为-A1-R8的基团(其中A1代表低级亚烷基或羟基-低级亚烷基，R8代表被可选择地取代的芳基、被可选择地取代的杂环基团，或低级链烯氧基，当A1代表未被取代的低级亚烷基时，R8不代表苯基)、分子式为 的基团(其中A2代表低级亚烷基，R9代表低级烷基、被可选择地取代的芳基、被可选择地取代的杂环基团、或羟基、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷基氨基、羟基-低级烷基氨基、芳烷基氨基或芳基氨基)、分子式为 的基团(其中A3代表单键，被可选择地取代的低级亚烷基，或低级亚链烯基，R10代表被可选择地取代的杂环基团，或羧基、低级烷基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基羰基、氨基或一或二低级烷氨基)或分子式为 基团(其中A4代表被羟基或低级烷基可选择地取代的低级亚烷基，R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢原子或低级烷基)。从化学结构的观点来看，本专利技术的化合物(Ⅰ)的特征在于一种特定的杂环，即3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪环并在一个特定的位置，即环的4位上被一个由R7所代表的特定的取代基所取代。该领域和已知的与3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物相似的是，例如4-酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物和4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物。但是，从未报导过这类已知的化合物具有激活K+通道的活性。本专利技术所提供的有用的中间体是如下给出的通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物 在式(Ⅱ)中，R5和R6如上所定义，R1′，R2′，R3′和R4′可以相同或不同，它们各自分别代表氢原子、卤素原子、氰基或硝基;R7a代表被氧基可选择地取代的碳环基团，或分子式为 的基团(其中A2如上所定义，R9a代表低级烷基、未被取代的或被卤素或硝基取代的芳基或被氧基和低级烷基的至少一种可选择地取代的含氮的杂环基团(包括它们的N-氧化物形式)、羟基、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷基氨基、羟基-低级烷基氨基、芳烷基氨基或芳基氨基)。 在式(Ⅲ)中，R1′，R2′，R3′，R4′，R5和R6如上所定义，R13代表亚硝基或氨基。本专利技术的中间体(Ⅱ)是一类新型的化合物，从未在文献中记载过，并且可用于制备通式(Ⅰ)的那些化合物，包括它们的盐，其中基团R7a与基团R7相同。中间体(Ⅲ)可用于制备通过其中的氮原子，含氮的杂环基团(如R7)被连接到苯并噁嗪衍生物的4位氮原子上的通式(Ⅰ)的那些化合物。本专利技术的目的是提供可用作K+通道激活剂的上述化合物(Ⅰ)和它们的药物学可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供包括任何上述化合物(Ⅰ)和它们的药物学可接受的盐与药物学可接受的载体相掺合的药物组合物。本专利技术的再一个目的是提供可用作制备上述化合物(Ⅰ)和它们的盐的中间体的化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)(包括它们的盐)。本专利技术的化合物如下更详细地描述。在这里所给出的涉及前面和后面所示的通式的定义中，除另外指明外，术语“低级”意指包括含有1-6个碳原子的直链或支链型的碳链在内的相应的基团。因此，“低级烷基”包括，例如甲基，乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲丁基、2-甲丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。“低级烷氧基”包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基和乙氧基。“低级链烯氧基”含有2-6个碳原子，可以是直链的或支链的，更具体地说，它们包括，例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基烯丙氧基、1-甲基-1-丙烯氧基、1-甲基烯丙氧基、1，1-二甲基乙烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、3-甲基-1-丁烯氧基、1-己烯氧基、2-己烯氧基、3-己烯氧基、4-己烯氧基和5-己烯氧基。“低级烷氧基羰基”是由羧基和直链或支链低级醇的酯形成反应而得到的基团，它包括，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基和己氧基羰基。“低级链烷酰基”包括，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基。“一或二低级烷基氨基”意指通过用一个或多个上述“低级烷基”取代氨基中的一个或两个氢原子而衍生的基团，具体地说，它包括其中烷基部分是直链或支链低级烷基的一烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、戊氨基、异戊氨基和己氨基;其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备分子式（Ⅰｅ）的苯并＊嗪衍生物或其盐的方法＊＊＊ （Ⅰｅ）其特征在于它包括还原分子式（Ⅱａ－１）的３－氧－４－取代的羰基烷基苯并＊嗪衍生物＊＊＊ （Ⅱａ－１）当需要的时候，进一步氧化所得到的分子式（Ⅰｄ）的含有羟烷基 的苯并＊嗪衍生物＊＊＊ （Ⅰｄ）并可任意地转变为相应的盐，在分子式（Ⅰｅ）、（Ⅱａ－１）和（Ⅰｄ）中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以相同或不同，它们各自分别代表氢或卤素原子或低级烷基，被卤素取代的低级烷基 、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基磺酰氨基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以相同或不同，它们各自代表氢原子或低级烷基；Ｒ↑［７ａ－１］代表分子式＊＊＊的基团，或分子式为＊＊＊的基团 ；Ａ↑［２］代表低级亚烷基；Ｒ↑［９］代表低级烷基、被可选择地取代的芳基、被可选择地取代的杂环基团或羟基、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷基氨基、芳烷基氨基、或芳基氨基；Ｒ↑［１４］代表氢原子或低级烷基，或低级烷氧基羰基；Ｒ↑ ［１５］和Ｒ↑［１６］可以相同或不同，它们各自分别代表低级烷基，或结合起来代表形成环的低级亚烷基、邻亚苯基或羰基；Ａ↑［５］代表由Ａ↑［２］或分子式＊＊＊所代表的基团，其中Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］如上所定义；Ｒ↑［１７］代 表由Ｒ↑［９］或Ｒ↑［１６］（均如上所定义）所代表的基团。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：松本三，都二，松久彰，高山和久，内田渡，浅野雅晴，余田，柳，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]