咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途制造技术

本申请涉及咪唑酮类化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，还涉及包含上述物质的药物组合物和用于预防和治疗蛋白激酶相关性疾病如癌症、代谢疾病、心血管疾病等的用途。

【技术实现步骤摘要】

本申请属于医药领域，涉及一系列咪唑酮类化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，包含上述物质的药物组合物和用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、代谢性疾病、心血管疾病等的用途。
技术介绍
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇-3激酶(phospho inositide3-kinase，PI3K)相关激酶家族成员，是细胞内合成和分解代谢等细胞功能的主要信号传递分子。mTOR信号通路与营养、能量状态和生长因子有着密切的关系。它调节包括自体吞噬、蛋白、脂类、溶酶体合成和能量代谢、细胞骨架组建、细胞存活等多个细胞过程。在哺乳动物细胞外周营养条件不断变化下，mTOR调控着合成和降解代谢的转换，从而使得细胞在不同的营养条件下能够生长和存活。由于mTOR在细胞中的重要作用，异常或失调的mTOR信号传递能导致人类疾病的发生(例如癌症等疾病)。因此mTOR信号通路逐渐成为设计抗癌药物的一个重要靶点。PI3K/Akt/mTOR信号通路活化与多种肿瘤发生密切相关，在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌中mTOR能够加速细胞周期，减少细胞凋亡，并促进肿瘤细胞的迁移。mTOR的活化起始于一些被配体激活的细胞表面上的生长因子受体，例如表皮生长因子受体和类胰岛素生长因子1和-2(IGF-1和-2)。受体的激活导致PI3K激酶的激活，从而导致下游效应Akt蛋白的激活。Akt是一个能在多层次上调控细胞存活的调控因子。Akt磷酸化后抑制下游TSC1/2复合物，从而导致mTOR被Rheb所激活。在PI3K/Akt及PEN/Akt和Ras/Erk1/2的信号通路的下游，TSC1/2复合物为调节mTOR的激活起着关键性的作用。现已发现细胞内存在两种不同的mTOR蛋白质复合体，mTORC1和mTORC2。这两种蛋白质复合体包含独特的与mTOR相互作用的蛋白质，而且各自受不同的机制调控。mTOR抑制剂药物的研发已取得重大进展。雷帕霉素是第一个被发现的mTOR抑制剂，在多种癌症模型中表现出较好的抑癌效果。虽然具有更好药理学特性的雷帕霉素类似物已被开发出来，然而，临床上能应用的雷帕霉素类似物却仅局限在少数几种癌症上。Akt是癌细胞存活的一个重要激酶，而mTORC2可直接磷酸化Akt，这一重要发现为mTORC2在抗癌方面的研究提供了新的思路，同时也促进了同时作用于mTORC1和mTORC2两个靶点的第二代抗癌药物的研发。在癌细胞中同时抑制两个mTOR复合体(mTORC1和mTORC2)的活性有更广泛和更有效的抗癌作用。mTORC1有六个亚基，mTORC2有七个亚基组成。其中mTOR、mLST8、DEPTOR和Tti1/Tel2催化亚基存在于mTORC1和mTORC2复合体中。而两个复合体有着不同的调节蛋白，Raptor和PRAS40存在于mTORC1中而rictor、mSin和protor1/2存在于mTORC2中。mTORC1的上游信号主要来自于细胞内和细胞外的通路，包括生长因子、细胞应急、能量状态、氧和氨基酸。这些信号在细胞中控制许多主要过程，包括蛋白、mRNA、脂的合成和自体吞噬。异源二聚体(TSC1/TSC2)是mTORC1的关键上游调节因子，它的功能是Rheb GTP酶的激活蛋白。与GTP相结合的Rheb直接与mTORC1作用并激活它的酶活性。作为Rheb的GTP酶激活蛋白，TSC1/2通过负向调控把Rheb转化成没有活性并与GDP结合的状态。mTORC1通过磷酸化激活其下游因子4E-BP1和S6K1来促进蛋白表达和增加mRNA的生成。另外，mTORC1还通过与SREBP1/2转录因子和HIF1-alpha来控制细胞代谢和ATP的产生。除了在合成代谢方面的作用，mTORC1还能以负调控来调节自体吞噬来促进细胞生长。在哺乳动物中，mTORC1直接磷酸化ULK1/Atg13/FIP20激酶复合物并抑制自体吞噬的起始。mTORC1还可通过其他机理来影响自体吞噬，例如调节自体吞噬的抑制因子、DAP1和促进列解体的形成。与mTORC1相比，人们对mTORC2的信号通路了解较少。mTORC2信号传递对营养条件不敏感但对一些生长因子有反应，mTORC2调控着几个AGC激酶亚科成员，例如Akt,、SGK1和PKC-α。Akt激活下游信号蛋白来调节细胞代谢、存活、凋亡、生长和增殖。mTORC2通过直接磷酸化Akt(Ser473)位点来激活其功能。但在没有mTORC2的情况下，TSC2和GSK3-β的磷酸化不受影响。mTORC2也能直接激活SGK1激酶来调节离子转移和细胞生长。但与Akt相比，在没有mTORC2情况下SGK1的功能完全被抑制。mTORC2激活PKC-α能影响肌动蛋白骨架形成。很多研究表明mTOR信号通路与癌症的产生有关。在癌症中许多PI3K下游和mTORC上游之间的成分发生变异，其中包括Tsc1/2、Lkb1、Pten和Nf1。mTOR的致癌基因激活能诱导几种癌症细胞生长、存活和增殖过程。越来越多研究指向失控的蛋白表达与mTORC1相关。因为mTORC1下游的4E-BP1/eIF4在肿瘤形成中起着关键的作用。4E-BP1/eIF4传递来自Akt对mRNA表达的致癌信号，这些信号导致几个特殊致癌蛋白的表达，最后致癌蛋白又调节了细胞存活、细胞周期、新血管形成、能量代谢和肿瘤转移。另外，与mTOR激活相关的核糖体合成可能与高水平的细胞生长有关。增加脂类合成是肿瘤细胞增殖的一个重要标志。这是由于新生细胞需要产生脂肪酸来合成细胞膜。PI3K信号通路激活亲脂肪合成因子(SREBP1)，而mTORC1是PI3K激活SREBP1的信号传递因子。同时SREBP1也驱动表达一些磷酸戊糖氧化组成因子，磷酸戊糖氧化途径控制着脂合成和核酸合成。持续地激活PI3K/mTORC1信号传递能非常强地抑制自体吞噬。抑制自体吞噬对肿瘤细胞不利的一面是通过降低肿瘤细胞在缺乏营养和能量条件下的生存能力，从而影响肿瘤形成。mTORC2已被证实可能控制血管系统的形成和免疫趋化。这表明mTORC2的抑制可通过阻止新生血管生成或减少免疫细胞的侵入来消弱肿瘤形成和持续生长。在某些肿瘤中，mTORC2的高表达与它的亚基rictor的高表达有关。在鼠中，肿瘤抑制基因PTEN的缺失导致TORC2功能的上升。这些结果都支持mTORC2在肿瘤形成中起着重要的作用，同时也表明降低mTORC2活力很可能在抗癌治疗有着重要的意义。本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药：其中，环A和环B独立地选自芳基或杂芳基，其中杂芳基含至少一个杂原子，所述杂原子选自N，O，S；环C为连接一个杂原子的饱和碳环或含至少一个杂原子的饱和杂环，所述杂原子选自N，O和S；R1为至少一个连接环C的基团，其选自H；任选被至少一个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、三氟甲基和单环或双环芳基的基团取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；或选自R6CO‑、R6SO2‑、R6SO‑、R6CONH‑、R6SO2NH‑或R6SONH‑,其中，R6选自‑NH2、‑NHR7；任选被羟基、巯基、氨基、三氟甲基和卤素中至少之一取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基或C2‑6炔基、单环或双环的环烷基；含至少一个杂原子的饱和或不饱和的单杂环基或双杂环基；单环或双环芳基；或含至少一个杂原子的单环或双环杂芳基；所述杂原子选自N、O和S原子；所述芳基或杂芳基任选被卤素、C1‑6烷基取代；且R7选自C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基单环或双环芳基或杂芳基；R8CO‑、R8SO2‑或R8SO‑；且R8选自C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基单环或双环芳基或杂芳基；R2选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；R3为至少一个连接环B的基团，其独立地选自H、C1‑6烷基、卤素和C1‑6烷氧基中至少之一；R4为至少一个连接环A的基团，其独立地选自H；卤素；羟基；氨基；氰基；任选被卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基；和任选被卤素取代的单环或双环的芳基或杂芳基；X选自CH或N。...

【技术特征摘要】
2013.11.20 CN 20131058908041.由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶
剂化物、多晶形物或前药：
其中，
环A和环B独立地选自芳基或杂芳基，其中杂芳基含至少一个杂原子，所述杂原子
选自N，O，S；
环C为连接一个杂原子的饱和碳环或含至少一个杂原子的饱和杂环，所述杂原子选
自N，O和S；
R1为至少一个连接环C的基团，其选自H；任选被至少一个选自卤素、氰基、氨基、
羟基、羧基、三氟甲基和单环或双环芳基的基团取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基
或C2-6炔基；或选自R6CO-、R6SO2-、R6SO-、R6CONH-、R6SO2NH-或R6SONH-,其中，
R6选自-NH2、-NHR7；任选被羟基、巯基、氨基、三氟甲基和卤素中至少之一取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基、单环或双环的环烷基；含至少一个杂原子的饱
和或不饱和的单杂环基或双杂环基；单环或双环芳基；或含至少一个杂原子的单环或双环
杂芳基；所述杂原子选自N、O和S原子；所述芳基或杂芳基任选被卤素、C1-6烷基取代；
且R7选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基单环或双环芳基或杂芳基；R8CO-、R8SO2-或
R8SO-；且R8选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基单环或双环芳基或杂芳基；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3为至少一个连接环B的基团，其独立地选自H、C1-6烷基、卤素和C1-6烷氧基中至
少之一；
R4为至少一个连接环A的基团，其独立地选自H；卤素；羟基；氨基；氰基；任选
被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基；和任选被卤素取代的单环或
双环的芳基或杂芳基；
X选自CH或N。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、
溶剂化物、多晶形物或前药，其中，环A和环B独立地选自单环或双环芳基或杂芳基；环
C选自含4-8个环原子的饱和单杂环或双杂环，或连接一个杂原子的含4-7个环原子的饱
和单碳环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标
记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，环A和环B独立地选自杂原子为氮原子的单
环杂芳基，环C选自杂原子为O或N的连接一个杂原子的含4-7个环原子的饱和单碳环
或杂原子为一个氮原子的含4-8个环原子的饱和单杂环或双杂环。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、
同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，环C选自杂原子为O的含5-6个环
原子的饱和单碳环或杂原子为一个氮原子的含5-6个环原子的饱和单杂环。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、
同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，环A和环B独立地选自吡啶基、嘧
啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑、吡咯、吡唑、三唑、四唑或苯基；环C选自氮
杂环丁基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基或吡唑
啉基。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同
位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，在基团R1中，杂芳基选自杂原子为N
的单环杂芳基。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同
位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，当环C选自杂原子为N的杂环基时，
R1连接在N原子上；或当环C选自杂原子为N的连接一个杂原子的饱和碳环时，R1连接
在一个N原子上。
8.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同
位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，所述化合物选自下述化合物：
1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并
[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-(1H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-
基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]
喹啉-2(3H)-酮
1-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑
并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑
并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并
[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并
[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-(1H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-
基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹
啉-2(3H)-酮
1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹
啉-2(3H)-酮
1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]
喹啉-2(3H)-酮
1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹
啉-2(3H)-酮
1-(1-((4-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪
唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-对甲苯磺酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并
[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-
基)吡咯烷-1-磺酰胺
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪
唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹

\t啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹
啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
-2(3H)-酮
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-苯基吡啶-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴民，季奇，王磊，高聪敏，王恩思，杜镇建，巩龙龙，陈博，
申请(专利权)人：北京富龙康泰生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11