取代的咪唑并哒嗪制造技术

本发明专利技术涉及取代的咪唑并哒嗪化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，并涉及所述化合物以单一药剂或与其他活性成分组合的形式用于制造用于治疗或预防疾病(特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症)的药物组合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及如本文描述和定义的取代的咪唑并哒嗪化合物，涉及制备所述化合物 的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，涉及所述化合物用于制造用于治疗或 预防疾病的药物组合物的用途，并涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物。 专利技术背景 本专利技术涉及抑制Mps-1 (单极纺锤体1 (Monopolar Spindle 1))激酶（也称为酪氨酸 苏氨酸激酶，TTK)的化学化合物。Mps-1是双特异性丝氨酸/苏氨酸激酶，其在有丝分裂 检查点（也称为纺锤体检查点、纺锤体组装检查点）的活化中起着关键作用，从而确保有 丝分裂期间正确的染色体分离。每个分裂细胞必 须确保复制的染色体均等的分离进入两个子细胞中。当染色体进入有丝分裂时，染色体在 其着丝点处被连接至所述纺锤体装置（spindle apparatus)的微管。有丝分裂检查点是 一种监督机构，只要存在未连接的着丝点则其便是活性的，并阻止有丝分裂细胞进入后期 并由此用未连接的染色体完成细胞分裂。一旦所有的着丝点均以正确的两极（即双极）方式与有丝分 裂纺锤体连接，则检查点得到满足，且细胞进入后期且继续进行整个有丝分裂。有丝分裂 检查点由大量必需蛋白质的复杂网络组成，所述蛋白质包括MAD(有丝分裂停滞缺陷，MAD 1-3)家族和Bub (不受苯并咪唑抑制的出芽，Bub 1-3)族的成员、马达蛋白CENP-E、Mps-1 激酶以及其他组分，这些蛋白质中的许多在增殖细胞（例如癌细胞）和组织中被过度表达 。Mps-1 激酶活性在有丝 分裂检查点信号传导中的重要作用已经通过shRNA沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化 学抑制剂展不。 有充分证据将缩减而不完善的有丝分裂检查点功能与非整倍体（aneuploidy)和 肿瘤形成相关联。相比之下，已经认识 到对有丝分裂检查点的完全抑制会导致严重的染色体错分且诱导肿瘤细胞中的细胞凋亡 。因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检查点的其他组分的药理学抑 制进行的有丝分裂检查点的废除表示了一种治疗增殖性病症包括实体肿瘤，例如癌瘤和肉 瘤，和白血病和淋巴恶性肿瘤或其他与失控细胞增殖有关的病症的新手段。 已确定的抗有丝分裂药物诸如长春花生物碱、紫杉烷或埃博霉素通过稳定化或去 稳定化微管动力学来激活诱导有丝分裂停滞的SAC。此停滞阻止姐妹染色单体分离以形成 两个子细胞。有丝分裂中长时间的停滞迫使细胞在无细胞质分裂的情况下进入有丝分裂退 出或进入导致细胞死亡的有丝分裂灾变。 相比之下，Mps-1抑制剂诱导SAC失活，其加速细胞经由导致严重的染色体错误分 离且最终导致细胞死亡的有丝分裂的进程。 这些结果表明，Mps-1抑制剂应对治疗与增强的失控增殖性细胞过程有关的增殖 性病症具有治疗价值，所述病症为例如温血动物如人的癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神 经退行性疾病如阿尔茨海默氏病、心血管疾病或真菌疾病。因此，Mps-1抑制剂表示应作为单一药剂或与其他药物组合来完善治疗选择的有 价值的化合物。 现有技术中已公开了对Mps-1激酶显示抑制作用的不同化合 物。W02010/124826A1公开了作为Mps-1激酶抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉 (imidazoquinoxaline)化合物。W02011/026579A1公开了作为Mps-1激酶抑制剂的取代 的氨基喹喔啉。W02011/063908AUW02011/064328A1 以及 W02011/063907 A1 公开了作为 Mps-1激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物。 咪唑并哒嗪衍生物已被公开用于治疗或预防不同的疾病： W0 2007/038314 A2涉及可用作激酶调节剂（包括MK2调节）的稠合杂环化合物。特 别地，W0 2007/038314 A2涉及咪唑并哒嗪。 美国专利申请公开US 2008/0045536 A1类似地涉及可用作激酶调节剂（包括MK2 调节）的稠合杂环化合物。特别地，它涉及咪唑并哒嗪。 W0 2010/042699 A1涉及可用作激酶调节剂，特别是CK2调节的稠合杂环化合物。 特别地，W0 2010/042699 A1涉及咪唑并哒嗪，其在位置3中被腈基取代。 W0 2007/025090 A2涉及可用作MEK激酶抑制剂的杂环化合物。特别地，TO 2007/025090 A2尤其涉及咪唑并哒嗪。 W0 1998/08847 A1涉及可用作促肾上腺皮质激素释放因子（激素）CRF(CRH)拮抗 剂的杂环化合物。特别是，W0 1998/08847 A1尤其涉及咪唑并哒嗪。 WO2011/013729A1公开了作为Mps-1抑制剂的咪唑衍生物。在公开的稠合的咪唑 衍生物中也存在咪唑并哒嗪。 WO2012/032031A1尤其涉及作为Mps-1抑制剂的咪唑并哒嗪。 然而，上文所述的目前技术未具体地描述如本文描述和定义的且在下文中称为 "本专利技术的化合物"的式（A)、（B)或（C)的咪唑并哒嗪化合物或其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或它们的混合物，或它们的药理学活性和稳定性。 现已发现，所述本专利技术的化合物具有令人惊讶和有利的特性，且此构成本专利技术的 基础。 特别地，已令人惊讶地发现，所述本专利技术的化合物有效地抑制Mps-1激酶，且因此 可用于治疗或预防以下疾病：失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的细胞免疫反应或不 当的细胞炎症反应的疾病，或伴有失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的细胞免疫反应 或不当的细胞炎症反应的疾病，特别是其中所述失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的 细胞免疫反应或不当的细胞炎症反应是通过Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体肿瘤 和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移的头 和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳 腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和 肉瘤和/或其转移。 如将在下文展示的，就功能测定（纺锤体组装检查点测定）中的Mps-1相关活性、 抗增殖性活性（采用HeLa细胞的增殖测定）、代谢稳定性（大鼠肝细胞中的体外代谢稳定 性）和药物与药物相互作用潜力（对肝酶CYP3A4的抑制）而言，本专利技术的化合物令人惊讶 地展现出较优的整体特征。 专利技术概沐 本专利技术涵盖式（A)、（B)和（C)的化合物： 或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或它们的混合物。 本专利技术的化合物的特征在于：纺锤体组装检查点测定中的活性〈1. OnM、采用HeLa 细胞的增殖测定中的活性<25nM、大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性Fmax多39%以及肝酶 CYP3A4的抑制彡5yM。 本专利技术还涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组 合，涉及所述化合物用于制造用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及涉及可用于 制备所述化合物的中间体化合物。专利技术详沐 本文中提到的术语优选具有如下含义： 术语"卤素原子"或"齒将理解为意指氟、氯、溴或碘原子。 术语"(^-(：6烷基"将理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支 链的饱和单价烃基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(A)、(B)或(C)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或它们的混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M科皮茨，U克拉尔，AM温格纳，R诺伊豪斯，G西迈斯特，M布吕宁，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE