2‑酰基氨基噻唑衍生物或其盐制造技术

本发明专利技术人发现2位上取代有吡嗪‑2‑羰基氨基的噻唑衍生物是优异的毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂，可用作与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿路类疾病的预防剂和/或治疗剂，从而完成了本发明专利技术。本发明专利技术的2‑酰基氨基噻唑衍生物及其盐可用作与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿路类疾病(例如膀胱活动低下等)的排尿障碍的预防剂和/或治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作医药组合物、特别是与毒蕈碱1受体导致的膀胱收缩相关的膀 胱?尿道类疾病的治疗用医药组合物的有效成分的2-酰基氨基噻唑衍生物或其盐。
技术介绍
下尿道的重要作用是蓄尿与排尿，而它们是通过膀胱与尿道的协调作用来调节 的。即，蓄尿时膀胱平滑肌松弛、尿道括约肌收缩由此来维持尿道的高阻力状态从而保持尿 禁制。另一方面，排尿时，在膀胱平滑肌收缩的同时，尿道平滑肌松弛，并且外尿道括约肌的 收缩也受到抑制。下尿路障碍有：蓄尿时不能保持尿的膀胱过度活动等的蓄尿障碍，以及尿 道阻力增加或膀胱收缩力下降导致的排尿时不能充分排尿的排尿障碍。这两种障碍有时也 同时发生。 排尿障碍是由排尿时膀胱收缩力降低或尿道阻力增加诱发的，并引起排尿困难、 排尿时的阵痛、尿线的减弱、排尿时间的延长、残尿的增加、排尿效率的降低等。排尿时膀胱 收缩力的低下被称为膀胱活动低下或无收缩能力膀胱等。作为排尿时使膀胱收缩力降低的 主要原因，已知有衰老、糖尿病、前列腺肥大症、帕金森症和多发性硬化症等神经疾病、脊髓 损伤、骨盆内手术导致的神经障碍等（ReviewsinUrology,15:pp.11-22(2013))。 作为排尿时引起膀胱收缩的机理，已知与毒蕈碱受体刺激有关。即，排尿 时支配膀胱的副交感神经即骨盆神经兴奋，从神经末梢释放乙酰胆碱。释放的乙酰 胆碱与存在于膀胱平滑肌中的毒蕈碱受体结合，引起膀胱平滑肌的收缩（Journal ofPharmacologicalSciences, 112:pp. 121-127(2010))〇 毒章喊受体目前分 SMi、M2、M3、M4、M55种亚型，而已知的是，在膀胱平滑肌中与收缩相关的亚型主要是 M3(PharmacologicalReviews, 50:pp. 279-290(1998)NTheJournalofNeuroscience, 22: pp.10627-10632(2002))〇 作为针对排尿时膀胱收缩力降低的治疗药物，已知有作为非选择性毒蕈碱受体刺 激药的氯化氨甲酰甲胆碱和作为胆碱酯酶抑制药的溴化双吡己胺。然而，已知这些药剂中 存在腹泻、腹痛、发汗等胆碱功能性副作用。另外，也有发现作为重大副作用的胆碱能危象 的情况，使用时需要注意（夕7''b爹卜'' (注册商标）片剂5mg随附说明书，鸟居药品株式会 社，< 寸3yy(注册商标））散剂5%随附说明书，工一妒4株式会社）。 另外，作为引起尿道阻力增加的原因，常见的是伴随前列腺肥大症的排尿障碍，其 特征在于尿道由于前列腺组织的结节性肥大而部分闭塞。目前，肾上腺素ai受体拮抗药 用作伴随前列腺肥大症的排尿障碍的治疗药（Pharmacology, 65:pp. 119-128(2002))。另一 方面，与对伴随前列腺肥大症的排尿障碍的有效性相比，肾上腺素ai受体拮抗药对不伴随 前列腺肥大症的排尿障碍的有效性并不明显（JournalofPharmacologicalSciences, 11 2:pp.121-127(2010))。 此外，在由膀胱收缩力降低或尿道阻力增加引起的排尿障碍中，有时确认到排尿 后的残尿。增加的残尿会引起有效膀胱容量的降低，有时会引起尿频等膀胱过度活动症、或 诸如肾积水之类的严重症状。 人们期望对由于排尿时膀胱收缩力降低和尿道阻力增加引起的这些膀胱?尿道类 疾病及其症状更为有效的治疗药物。 专利文献1中记载了 ：包含实施例315中公开的下式A1化合物的、由下述通式（A) 表不的化合物具有人类c-myeloproliferativeleukemiavirustypeP(c-Mpl)介入的 Ba/F3细胞增殖作用，并且具有血小板增多活性。 (式中R3表示可被取代的芳香族杂环等。其他符号参照该公报） 专利文献2中记载了：包含作为化合物38所公开的下式B1化合物的、由下述通式 (B)表示的化合物具有AMPK通路的活化作用。 (式中环B表示杂亚芳基等，J表示-NR13C(0)-等，D1、D2和D3表示N、CH等，E表 示-NRf等。其他符号参照该公报） 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :国际公开第2005/007651号小册子 专利文献2 :国际公开第2012/016217号小册子
技术实现思路
专利技术要解决的问题 本专利技术提供可用作医药组合物、特别是与毒蕈碱％受体导致的膀胱收缩相关的膀 胱?尿道类疾病的预防或治疗用医药组合物的有效成分的化合物。 解决问题的方案 本专利技术人发现2位上取代有吡嗪-2-羰基氨基的噻唑衍生物是优异的毒蕈碱％受 体阳性变构调节剂，可用作与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱?尿道类疾病的预 防剂和/或治疗剂，从而完成了本专利技术。 S卩，本专利技术涉及式（I)化合物或其盐，以及含有式（I)化合物或其盐和赋形剂的医 药组合物。 I瓦甲， R1为-N(_Rn) (-R12)、或者可被取代的环状氨基， R11为C16烷基， R12为可被取代的Ci6烷基、或者可被取代的C3s环烷基， R2为可被取代的芳基、可被取代的单环芳香杂环、或者可被取代的双环芳香杂环， 并且 R3为-H、-0H、-〇_(C丨 6烷基）、或者卤素）。 需要说明的是，除非特别说明，否则本说明书中某化学式中的符号同样用于其他 化学式中时，相同的符号表不相同的含义。 另外，上述专利文献1中，没有公开式（A)化合物中R3为吡嗪基的具体化合物，也 没有公开或暗示其对毒蕈碱受体的作用或对膀胱?尿道类疾病的作用。 此外，上述专利文献2中，没有公开式（B)化合物中环B为噻唑的具体化合物，也 没有公开或暗示其对毒蕈碱受体的作用或对膀胱?尿道类疾病的作用。 另外，本专利技术涉及含有式（I)化合物或其盐的医药组合物，特别是与毒蕈碱％受 体导致的膀胱收缩相关的膀胱?尿道类疾病的预防或治疗用医药组合物。需要说明的是， 该医药组合物包括与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱?尿道类疾病的预防或治 疗剂，该预防或治疗剂含有式（I)化合物或其盐。 另外，本专利技术涉及式（I)化合物或其盐在制造用于与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收 缩相关的膀胱?尿道类疾病的预防或治疗用医药组合物中的应用，式（I)的化合物或其盐 用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱?尿道类疾病的用途，用于预 防或治疗与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱?尿道类疾病的式（I)化合物或其 盐，以及包括给对象施予有效量的式（I)化合物或其盐的、与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收 缩相关的膀胱?尿道类疾病的预防或治疗方法。需要说明的是，"对象"是指需要该预防或 治疗的人或者其他动物，作为某些实施方案，是指需要该预防或治疗的人。 专利技术的效果 式（I)化合物或其盐作为毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂，可用作与毒蕈碱M3受体 导致的膀胱收缩相关的膀胱?尿道类疾病的预防剂和/或治疗剂。 附图简要说明 图1示出实施例8的化合物的粉末X射线衍射图样。 图2示出实施例206的化合物的粉末X射线衍射图样。 图3示出实施例207的化合物的粉末X射线衍射图样。【具体实施方式】 下面详细地说明本专利技术。 阳性变构调节剂是这样的化合物：其结合至与配体结合部位不同的变构部位，主 要通过引起受体的结构变化，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐，(式中，R1为‑N(‑R11)(‑R12)、或者可被取代的环状氨基，R11为C1‑6烷基，R12为可被取代的C1‑6烷基、或者可被取代的C3‑8环烷基，R2为可被取代的芳基、可被取代的单环芳香杂环、或者可被取代的双环芳香杂环，并且R3为‑H、‑OH、‑O‑(C1‑6烷基)、或者卤素)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：高桥泰辅，前田纯，稻垣勇典，根来贤二，田中宏明，横山和宏，高松肇，小池贵德，塚本一成，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP