【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶和吡啶
本专利技术涉及取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶和咪唑并[1,2-a]吡啶化合物、它们的制备方法及用途。
技术介绍
在美国癌症是第二最流行的死亡原因,每年导致450,000人死亡。虽然鉴定一些可能的癌症的环境和遗传原因已取得实质性进展,但是需要靶向癌症和相关疾病的额外的治疗方法。特别需要用于治疗与失调的生长/增殖相关的疾病的治疗方法。癌症是对具有获得性功能能力(如增加的存活/凋亡抗性以及无限增殖潜力)的细胞的选择性过程之后发生的复杂疾病。因此,优选开发用于针对建立的肿瘤的不同特征的癌症疗法的药物。已证实介导哺乳动物细胞的重要存活信号的一种途径包含受体酪氨酸激酶样血小板衍生的生长因子受体(PDGF-R)、人表皮生长因子2/3受体(HER2/3)或胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。通过配体各自激活后,这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途径。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途径是控制细胞生长、增殖和存活,驱动肿瘤发展的中心。因此在丝氨酸-苏氨酸特异性信号传导激酶类别中,治疗性干预对包括同工酶Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)的Akt(蛋白激酶B;PKB)具有高度兴趣。Akt主要以Pi3-激酶依赖性方式激活,并且该激活通过肿瘤抑制物PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)来调节,PTEN主要作为Pi3K的功能拮抗剂发挥作用。Pi3K/Akt途径调节基本的细胞功能(例如转录、翻译、生长和存活),并且牵涉包括糖尿病和癌症在内的人疾病。该途径在诸如乳腺癌和前列腺癌的广泛肿瘤实体 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.12 EP 10169205.1;2010.10.13 US 61/392,7791.式(I)化合物或者所述化合物的盐、互变异构体或立体异构体,或者所述互变异构体或立体异构体的盐其中R1为氢、羟基、卤素、氰基、-CO-(1-6C-烷基)、C(O)OR10、CO(NR8R9)、NR8R9、NH-C(O)NR8R9、NH-C(O)R11、2-6C-炔基,或者选自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-6C-亚烷基)-芳基、-(1-6C-亚烷基)-杂芳基、-O-(3-7C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-6C-亚烷基)-杂芳基、-O-(1-6C-亚烷基)-(3-7C-杂环基)、-O-(1-6C-亚烷基)-芳基、-O-(1-6C-亚烷基)-(3-7C-环烷基)的基团,其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次,所述取代基选自:羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、(=O)、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、杂芳基,其中所述取代基可以任选地由1-6C-烷氧基取代;R2为氢、羟基、卤素、氰基、CO-(1-6C-烷基)、C(O)OR10、CO(NR8R9)、NR8R9、-NH-C(O)R11、-NH-C(O)NR8R9、-NHS(O)2R11,或者选自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团,其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次,所述取代基选自:羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、NH-(1-6C-烷基)-O-(1-6C-烷基);R3为氢、1-6C-烷基;R4为苯基;R5为氢;R6为氢;A为N、C(R7);R7为氢、羟基、卤素、氰基、C(O)OR10、CO(NR8R9)、3-7C-环烷基,或者选自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、芳基、杂芳基的基团,其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次,所述取代基选自:羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11;X为-CH2-;Y为-CH2-、-CH(OH)-;R8、R9可以相同或不同,为氢、羟基、3-7C-环烷基,或者选自1-4C-烷基、1-6C-烷氧基的基团,其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次,所述取代基选自:卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基,或者R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成饱和或不饱和的3-6C-杂环,其任选地被(=O)取代;R10为氢、1-6C-烷基;R11为1-4C-烷基或3-7C-环烷基,所述1-4C-烷基任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次;并且其中所述芳基为具有6-10个碳原子的单环或双环芳香碳环基团,所述杂芳基为单环5-或6-元芳香杂环或者吲唑基。2.如权利要求1所述的式(I)化合物或者所述化合物的盐、互变异构体或立体异构体,或者所述互变异构体或立体异构体的盐,其中R1为氢、1-3C-烷基、-(1-3C-亚烷基)C(O)O(1-3C-烷基)、-(2-3C亚烯基)C(O)O(1-3C-烷基)、-(2-3C亚烯基)C(O)NH2、-(1-3C-亚烷基)C(O)NH2、卤素、羟基、1-3C-烷氧基、-O-环己基、-O-苯基、-O-(1-3C-亚烷基)-杂芳基、-O-(1-3C-亚烷基)-[(1-3C-烷氧基)杂芳基]、-O-(1-3C-亚烷基)NH2、-O-(1-3C-亚烷基)O-(1-3C-烷基)、-O-(1-3C-亚烷基)-环丙烷-C(O)NH2、-O-(1-3C-亚烷基)-CN、-O-(1-3C-亚烷基)-C(O)O(1-3C-烷基)、-O-(1-3C-亚烷基)-C(O)N(1-3C-烷基)2、-O-(1-3C-亚烷基)-(3-7C-杂环基)、-O-(1-3C-亚烷基)-(杂芳基)-(1-3C烷氧基)、3-7C-环烷基、任选地由1-3C-烷基、卤素取代的苯基、氰基、-C(O)(1-3C-烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(1-3C-烷基)、-CONH2、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)NH-OH、任选地由1-3C-烷基、(=O)、1-3C烷氧基取代的杂芳基、NH-C(O)-NH-(1-3C-烷基)、氨基、NH-C(O)-(1-3C-烷基)、NH-C(O)-NH2、N(1-3C-烷基)-O-(1-3C-烷基);R2为氢、1-3C-烷基、三氟甲基、-(1-3C-亚烷基)C(O)O-(1-3C-烷基)、2-3C-烯基、-(2-3C-亚烯基)C(O)O-(1-3C-烷基)、-(2-3C-亚烯基)C(O)NH2、-(1-3C-亚烷基)-NH-(1-3C-亚烷基)-O-(1-3C-烷基)、1-3C-烷氧基、-O-(1-3C-亚烷基)-CN、-O-(1-3C-亚烷基)-C(O)O-(1-3C-烷基)、羟基、卤素、氰基、3-7C-环烷基、苯基、-C(O)(1-3C-烷基)、C(O)O(1-3C-烷基)、-CONH2、-CONH-(1-3C-烷基)、C(O)-N(1-3C-烷基)2、C(O)-NH-(1-3C-亚烷基)F、C(O)-NH-(1-3C-亚烷基)OH、C(O)-NH-(1-3C-亚烷基)O-(1-3C-烷基)、C(O)NH-3-7C-环烷基、C(O)NH-(1-3C-烷基)-3-7C-环烷基、C(O)NH-OH、-(1-3C-烷基)O-(1-3C-烷基)、-CH(OH)-(1-3C-烷基)、-(1-3C-亚烷基)OH、任选地由1-3C-烷基取代的杂芳基、氨基、NH-C(O)-(1-3C-烷基)、NH-C(O)-NH2、NH-C(O)-NH-(1-3C-烷基)、NH-S(O)2-(1-3C-烷基);R3为氢、1-3C-烷基;R4为苯基;R5为氢;R6为氢;A为N、C(R7);R7为氢、羟基、氰基、卤素、1-3C-烷基、2-3C-烯基、1-3C-烷氧基、-(1-3C-亚烷基)OH、C(O)O-(1-3C-烷基)、-CONH2、3-7C-环烷基、任选地由卤素、1-3C-烷氧基取代的苯基;R8为氢、1-3C-烷基、羟基、1-3C-烷氧基、3-7C-环烷基,其中1-3C-烷基任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次,所述取代基选自卤素、羟基、1-3C-烷氧基、3-7C-环烷基,R9为氢、1-3C-烷基,或者R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成饱和或不饱和的5元或6元杂环,所述5元或6元杂环任选地由(=O)取代;X为-CH2-;Y为-CH2-、-CH(OH)-。3.如权利要求1所述的式(I)的化合物,其选自:1-[4-(3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(7-甲基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(7-环丙基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(3,7-二苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(3-苯基-7-邻甲苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(6-氯-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(6-甲基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(6-甲氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(6-乙氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(3,6-二苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-腈,1-[4-(7-甲氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-醇,1-[4-(3-苯基-7-丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-腈,1-[4-(7-甲基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(8-甲基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈,1-[4-(6-甲基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(7-甲氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酰胺,1-[4-(6-甲氧基甲基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-乙醇,{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-甲醇,{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}-甲醇,1-[4-(6-溴-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(6-甲氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸酰胺,1-[4-(8-乙氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(7-乙氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(7-乙基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-{4-[3-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺,{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-甲醇,1-{4-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-苯基}-环丁基胺,1-{4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-苯基}-环丁基胺,1-{4-[7-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲氧基)-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-苯基}-环丁基胺,1-[4-(7-乙氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(7-异丙氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(7-环己基氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(7-苯氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(6-乙基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-{4-[7-(4-氟-苯基)-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺,1-[4-(7-环丙基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(6-乙基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(8-溴-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(7-溴-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸酰胺,2-[4-(顺式-1-氨基-3-羟基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-醇,1-{4-[7-(2-氨基-乙氧基)-3-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-苯基}-环丁基胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸酰胺,1-[4-(3-苯基-7-吡唑-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸酰胺,1-{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-3-甲基-脲,1-{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-1H-吡啶-2-酮,1-{4-[3-苯基-6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯基}环丁烷胺,{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-吡咯烷-1-基-甲酮,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸乙酯,1-[4-(8-氟-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(8-氯-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(6-氟-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(8-环丙基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(3-苯基-6-乙烯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-[4-(3-苯基-8-乙烯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸盐酸盐,1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸异丙基酰胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(2-氟-乙基)-酰胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺,2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸环丙...
【专利技术属性】
技术研发人员:S·英斯,A·哈格巴尔特,O·波利茨,R·诺伊豪斯,U·伯默,W·斯科特,
申请(专利权)人:拜耳知识产权有限责任公司,
类型:
国别省市:
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