作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种抗病毒化合物及其在制备治疗病毒感染药物中的应用。具体地，本发明专利技术涉及治疗呼吸道合胞病毒感染的咪唑衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途
本专利技术涉及一种抗病毒化合物及其在制备治疗病毒感染药物中的应用。具体地，本专利技术涉及治疗呼吸道合胞病毒感染的咪唑衍生物。
技术介绍
呼吸道合胞病毒(RSV)是引起婴儿、儿童、老人和免疫力受损者严重的下呼吸道感染的主要原因。严重的病毒感染可引起需要住院治疗或导致死亡的细支气管炎或肺炎(JAMA，1997，277，12)。目前已批准利巴韦林用于治疗该病毒感染，利巴韦林是以气雾剂形式鼻内给药的核苷类似物，该药物毒性相当大，并且其功效尚有争议。除利巴韦林外，RespiGam和Synagis分别是中和RSV的免疫球蛋白和单克隆抗体。它们是现已批准的预防性用于RSV感染高危儿童治疗的两个生物制剂。RespiGam和Synagis非常贵并且需要非胃肠道给药。已知很多药物可用于抑制呼吸道合胞病毒(DeClercq，Int.J.AntiviralAgent，1996，7，193)。Y.Tao等人(EP0058146A1，1998)披露已知的抗组胺剂西替利嗪显示抗RSV活性。Tidwell等人的J.Med.Chem.1983，26，294(US4,324,794，1982)、Dubovi等人的AntimicrobialAgentsandChemotherapy，1981，19，649中均报道了一系列作为RSV抑制剂的脒基化合物。Hsu等人在US5,256,668(1993)中也公开了一系列具有抗RSV抗病毒活性的6-氨基嘧啶酮。另外，Y.Gluzman等人(AU专利，Au-A-14，704，1997)和P.R.Wyde等人(AntiviralRes.1998，38，31)中公开了一系列用于治疗和/或预防RSV感染的含三嗪化合物。S.Shigeta等人在AntiviralChem.&amp；Chemother.1992，3，171中公开的吡啶并[1，2-a]苯并吡咯和嘧啶并[1，2a]苯并咪唑。已证明这些化合物抑制正粘液病毒和副粘液病毒在HeLa细胞中复制。据报道，具有乙二醇连接基的双-苯并咪唑也是有效的鼻病毒抑制剂(Roderick等人，J.Med.Chem.1972，15，655)。其他在结构上有关的化合物为具有抗真菌活性的双-苯并咪唑(B.Cakir等，EczacilikFakDerg.1988，5，71)。近期，Yu等人发现了一系列治疗和预防RSV感染的苯并咪唑(WO00/04900)。另外，TheodoreNitz也发现了一系列在Hep-2细胞组织培养基测定中抑制RSV的式III化合物(WO99/38508)。目前，BMS公开了BMS433771，其结构通式如式(B-Ⅰ)所示：Viral的WO2013068769A1公开了一类化合物，其结构通式如式(B-Ⅱ)所示：AstraZeneca的WO2010103306A1公开了一类化合物，其结构通式如式(B-Ⅲ)所示：尽管现有技术中存在上述化合物可用于抑制呼吸道合胞病毒，但是它们在活性以及溶解性的等方面有待改进。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，A、E、A’、E’、A”、E”、A”’、E”’分别独立地代表N或任选被取代的CH；Y、Y’、Y”、Y”’分别独立地代表任选被取代的(CH2)p,p为0-3的整数，当p为0时Y、Y’、Y”、Y”’代表仅起连接作用的单键；虚线代表单键、双键或者不成键，当中虚线均代表不成键时该结构单元不存在；D、D’、D”、D”’分别独立地代表C或N，当D、D’、D”或D”’为C时其连接的虚线代表单键，当D、D’、D”或D”’为N时其连接的虚线代表不成键；M、W、M’、W’、M”、W”、M”’、W”’分别独立地代表H、卤素、CN或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基；R1、R1’、R1”分别独立地选自H、卤素、CN或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基；R1”’代表氟、氯、溴、碘、CN、OH、SH、NH2、卤代或羟代或未被取代的：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；m、m’、m”分别独立选自0、1、2、3或4；m”’选自1、2、3或4；R2、R2’、R2”、R2”’分别独立地选自H、卤素、CN或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基；Z、Z’分别独立地代表任选被取代的：NH、(R5)t(CH2)q或(CH2)q(R5)t,R5选自C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2、O或S，t为0或1，q为0、1、2或3，t与q不同时为0；U或V分别独立地代表任选被取代的(NH)r1(R6)r2(CH2)r3、(R6)r2(NH)r1(CH2)r3、(CH2)r3(NH)r1(R6)r2、(NH)r1(CH2)r3(R6)r2、(R6)r2(CH2)r3(NH)r1或(CH2)r3(R6)r2(NH)r1，R6选自C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2、O或S，r1、r3分别独立地选自0、1、2或3，r2为0或1，r1、r2和r3同时为0表示U或V代表仅起连接作用的单键，且U和V不同时为单键；L代表杂原子或杂原子团；T’、T”分别独立地代表H、卤素、CN或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基；B代表任选被取代的3～8元脂环烃；Q、Q’、Q”、Q”’分别独立地代表任选被取代的5-12元环烃或5-12元杂环烃；任选地，所述化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性中心；任选地，可将结构单元替换为任选地，可将结构单元替换成T1-4中的0、1或2个选自N，其余选自C(Rt)；D1-4中的1个选自单键或-C(Rd1)(Rd2)-，另一个选自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，其余两个选自-C(Rd1)(Rd2)-；Rt、Rd1、Rd2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或选自任选被R01取代的C1-10烷基或杂烷基、C3-10环烃基或杂环烃基、被C3-10环烃基或杂环烃基取代的C1-10烷基或杂烷基；R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、R02；R02选自C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷氨基、C3-10杂环烷氨基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基；杂原子或杂原子团分别独立地选自-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-；Rd3-d7分别独本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.10 CN 2013106613175;2014.01.22 CN 201410021.式(XI)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1代表任选被取代的CH、X2代表任选被取代的CH、X3代表N或者任选被取代的CH、X4代表任选被取代的CH；当X1-X4独立地为被取代的CH时，取代基选自卤素；Z代表C＝O或C＝S；U、V分别独立地代表CH2；L代表任选被取代的NH；当L被取代时，取代基选自卤代或羟代或未被取代的：-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)2C1-6烷基、-S(＝O)2C3-5环烷基、-C(＝O)C3-5环烷基、-C(＝O)OC3-6环烷基、-CHO；R2选自任选被0～3个卤素、CN或OR4取代的C1-6烷基或C2-6烯基，碳链上任选地插入1个-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；R4选自H；D1-4中的1个选自单键或-C(Rd1)(Rd2)-，另一个选自-C(Rd1)(Rd2)-或-C(＝O)-，其余两个选自-C(Rd1)(Rd2)-；Rd1、Rd2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2，或选自任选被R01取代的C1-10烷基；R01选自F、Cl、Br、I或CN；R01的数目分别独立地选自0、1、2或3；所述化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性中心。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2选自：3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L的取代基选自：-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH(CH3)2、-S(＝O)2CH3、4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自：62)异丙基-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；64)异丙基-1’-((1-(4,4-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；65)异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；66)异丙基-2’-氧代-1’-((1-(2,2,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；67)异丙基-1’-((1-(2,2-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；68)异丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；69)异丙基-1’-((1-(2,2-二氟-3-甲基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；70)(Z)-异丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；71)异丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；72)乙基-1’-((1-异戊基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；73)乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；74)乙基-1’-((1-(3-氰基丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；75)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；76)乙基-1’-((1-(3-(甲磺酰)丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；77)环戊基-1’-((1-(3-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；78)异丙基-5’-溴-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；79)异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；80)异丙基-5’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；81)异丙基-6’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；82)异丙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；83)乙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；84)1-(环丙甲酰)-6'-氟-1'-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2'-酮；85)异丙基-4’-氯-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；86)异丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((1-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺海鹰，石卫华，江志赶，韩丽霞，孙继奎，黎健，陈曙辉，
申请(专利权)人：南京明德新药研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32