一种乙酰胺类化合物的晶型制造技术

本公开涉及2‑((4S)‑6‑(4‑氯苯基)‑1‑甲基‑4H‑苯并[c]异

2 ((4S) 6 (4 chlorophenyl) 1 methyl 4H benzo triazole and [4,5 * [C] ISO E] g three ene 4 heterocyclic crystal base) acetamide

The disclosure relates to 2 ((4S) 6 (4 chlorophenyl) 1 4H methyl benzo [c] ISO

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[C]异*唑并[4，5-E]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的晶型相关申请本申请要求2014年6月20日提交的美国临时申请第62/014,782号的权益，其全部内容通过引用并入本文中。
本文提供的是2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的晶型A，用于制备该晶型的方法，包含该晶型的药物组合物，以及该晶型和其组合物在治疗含有溴结构域的蛋白质介导的病症中的用途。
技术介绍
将人类基因组的30亿核苷酸封装到细胞核中需要极大的压缩。为了实现该壮举，我们染色体中的DNA环绕被称为组蛋白的蛋白质的轴以形成密集的重复蛋白质/DNA聚合物，其被称作核染色质：用于基因调节的定义模板。远非仅作为封装模块，核染色质模板形成了最近被注意和非常重要的一系列基因控制机理的基础，所述基因控制机理被称作表观遗传调节。通过赋予组蛋白和DNA大范围特定的化学改性，表观遗传调节剂调节了我们的基因组的结构、功能和可接近性，从而对基因表达施加巨大的影响。近期已经确认了数百种表观遗传效应物，其中许多为结合核染色质的蛋白质或核染色质改性的酶。值得注意的是，越来越多这些蛋白质已经与各种病症，如神经退行性病症、新陈代谢疾病、炎症和癌症相关联。因此，针对该新兴类型的基因调节蛋白的高度选择性的治疗剂有希望作为治疗人类疾病的新方法。2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺是一种或更多种含有溴结构域的蛋白质的抑制剂，其能够用于治疗含有溴结构域的蛋白质介导的病症，例如增殖性病症、炎性疾病、败血症、自身免疫性疾病和病毒性感染。2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的非晶形式在美国专利公开第2012/0157428号中作为化合物144举例说明，其通过引用并入本文。2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺由以下结构式表示：考虑到与2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的非晶形式相关的治疗益处，具有改善性质的该化合物的其他形式的开发代表了制备抑制一种或更多种含有溴结构域的蛋白质的增强制剂的有吸引力的领域。
技术实现思路
本文提供的是2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的新的晶型A，其具有改善的性质，并显示出超过先前公开的非晶形式的有利特性。如以下所详细描述的，这些优点包括例如改善的相对湿度稳定性、易于分离、有利的药代动学参数、和2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的加工重复性。本文还提供2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的新的水合(例如一水合物)晶型A。本文还提供包含2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的结晶和水合的晶型A的药物组合物，其制备方法，和其用于治疗含有溴结构域的蛋白质介导的病症的用途，所述病症例如是增殖性病症、炎性疾病、败血症、自身免疫性疾病和病毒性感染。附图说明图1示出了2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的一水合物晶型A的X射线粉末衍射图(XRPD)。图2示出了2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的一水合物晶型A的13C-NMR曲线。图3示出了2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的一水合物晶型A的热重分析(TGA)图。图4示出了2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的一水合物晶型A的重量水分吸附曲线。图5示出了2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的一水合物晶型A的差示扫描量热(DSC)谱。图6示出了非晶形2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的重量水分吸附曲线。图7示出了在口服施用0.5％MC中10mg/kg和60mg/kg的2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的一水合物晶型A后，在雄性SpragueDawley大鼠中相对于时间的个体血浆浓度。图8示出了在口服施用0.5％MC中2mg/kg的非晶形2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺后，在雄性比格犬中相对于时间的个体血浆浓度。图9示出了在口服施用0.5％MC中2mg/kg的2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的一水合物晶型A后，在雄性比格犬中相对于时间的个体血浆浓度。图10示出了对按GMP比例放大的2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的一水合物晶型A的X射线粉末衍射图(XRPD)。图11示出了对按GMP比例放大的2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的一水合物晶型A的差示扫描量热(DSC)谱。图12示出了对按GMP比例放大的2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的一水合物晶型A的热重分析(TGA)图。具体实施方式定义当单独使用时，术语“形式A”指2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的结晶多晶型A。术语“形式A”、“2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的形式A”和“2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的晶型A”可互换地使用。术语“形式A”、“2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的形式A”和“2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的晶型A”旨在包括2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的结晶多晶型A的水合形式和溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑((4S)‑6‑(4‑氯苯基)‑1‑甲基‑4H‑苯并[c]异

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.20 US 62/014,7821.一种2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异唑并[4，5-e]氮杂环庚三烯-4-基)乙酰胺的晶型A。2.根据权利要求1所述的晶型A，其中所述晶型的特征为2θ角选自4.73°、18.09°、18.48°、18.80°、19.70°和25.17°的至少三个X射线粉末衍射峰。3.根据权利要求1或2所述的晶型A，其中所述晶型的特征为2θ角选自4.73°、18.09°、18.48°、18.80°、19.70°和25.17°的至少四个X射线粉末衍射峰。4.根据权利要求1至3中任一项所述的晶型A，其中所述晶型的特征为2θ角选自4.73°、18.09°、18.48°、18.80°、19.70°和25.17°的至少五个X射线粉末衍射峰。5.根据权利要求1至4中任一项所述的晶型A，其中所述晶型的特征为2θ角为4.73°、18.09°、18.48°、18.80°、19.70°和25.17°的X射线粉末衍射峰。6.根据权利要求1至5中任一项所述的晶型A，其中所述晶型的特征为2θ角为4.73°、9.42°、12.91°、18.09°、18.48°、18.80°、19.70°、21.42°和25.17°的X射线粉末衍射峰。7.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型A，其中所述晶型的特征为2θ角为4.73°、8.11°、9.42°、12.91°、14.10°、14.97°、18.09°、18.48°、18.80°、19.70°、...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克·L·哈尔，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US