TREX1的调节剂制造技术

提供了式(I)的化合物：和其药学上可接受的盐以及其组合物，所述化合物和所述药学上可接受的盐以及所述组合物可用于治疗与TREX1相关的各种病状。关的各种病状。关的各种病状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TREX1的调节剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年5月1日提交的美国临时申请第63/018,808号的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文。

技术介绍

[0003]与非自身的先天免疫系统识别有关的癌症需要潜在免疫疗法，用于检测和防止潜在的危险。癌细胞在抗原上不同于其正常细胞并且类似于病毒感染发出危险信号来警示免疫系统。这些包含损伤相关分子模式(DAMP)和病原体相关分子模式(PAMP)的信号进一步激活先天免疫系统，从而保护宿主免受各种威胁(《细胞与感染微生物学前言(Front.Cell Infect.Microbiol.)》2012，2，168)。
[0004]异位表达的单链DNA(ssDNA)和双链DNA(dsDNA)是已知的PAMP和/或DAMP，其由环状GMP
‑
AMP合成酶(cGAS)(一种核酸传感器)识别(《自然(Nature)》2011，478，515
‑
518)。在感测到胞质DNA后，cGAS催化环状二核苷酸2',3'
‑
cGAMP(一种干扰素基因的ER跨膜衔接蛋白刺激因子(STING)的强效第二信使和激活剂)的产生(《细胞报告(Cell Rep.)》2013，3，1355
‑
1361)。STING激活通过TBK1触发IRF3的磷酸化，这进而导致I型干扰素的产生和干扰素刺激基因(ISGs)的激活；这是激活先天免疫和启动适应性免疫的先决条件。因此，I型干扰素的产生构成了先天免疫与适应性免疫之间的关键桥梁(《科学(Science)》2013，341，903
‑
906)。
[0005]过量I型IFN可能对宿主有害并且诱导自身免疫性，因此，存在抑制I型IFN介导的免疫激活的负反馈机制。3'修复核酸外切酶I(TREX1)是负责去除异位表达的ssDNA和dsDNA的3'
‑
5'DNA核酸外切酶，并且因此是cGAS/STING途径的关键阻遏物(《美国国家科学院院刊(PNAS)》2015，112，5117
‑
5122)。
[0006]I型干扰素和下游促炎性细胞因子应答对于免疫应答的发展以及其有效性至关重要。I型干扰素通过引发如CD40、CD80和CD86等共刺激性分子的上调来增强树突状细胞和巨噬细胞吸收、处理抗原、向T细胞呈递和交叉呈递抗原的能力，以及其刺激T细胞的效力(《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》2011，208，2005
‑
2016)。I型干扰素还结合其自身的受体并且激活干扰素应答基因，干扰素应答基因有助于激活参与适应性免疫的细胞(《欧洲分子生物学组织报告(EMBO Rep.)》2015，16，202
‑
212)。
[0007]从治疗的角度来看，I型干扰素和可以诱导I型干扰素产生的化合物具有用于治疗人类癌症的潜力(《自然免疫学评论(Nat.Rev.Immunol.)》2015，15，405
‑
414)。干扰素可以直接抑制人类肿瘤细胞增殖。另外，I型干扰素可以通过触发来自先天性免疫系统和适应性免疫系统两者的细胞的激活来增强抗肿瘤免疫性。重要地，PD
‑
1阻断的抗肿瘤活性需要预先存在的肿瘤内T细胞。通过将冷肿瘤转变为热肿瘤并由此引发自发的抗肿瘤免疫，I型IFN诱导疗法有可能扩大对抗PD
‑
1疗法有应答的患者群以及增强抗PD
‑
1疗法的有效性。
[0008]人类和小鼠遗传研究表明TREX1抑制可能适合于全身递送途径并且因此TREX1抑制性化合物可以在抗肿瘤治疗领域中发挥重要作用。TREX1是癌细胞对放射治疗作出应答
的免疫原性有限的关键决定因素[《细胞生物学趋势(Trends in Cell Biol.)》2017，27(8)，543
‑
4；《自然通讯(Nature Commun.)》2017，8，15618]。TREX1由基因毒性应激诱导并且参与保护胶质瘤和黑色素瘤细胞以免受抗癌药物的影响[《生物化学与生物物理学学报(Biochim.Biophys.Acta)》2013，1833，1832
‑
43]。STACT
‑
TREX1疗法在多种鼠癌症模型中表现出稳健的抗肿瘤功效[Glickman等人，Poster P235，第33届癌症免疫治疗学会年会，华盛顿特区，2018年11月7
‑
11日]。(TREX1)表达与宫颈癌细胞体外生长和体内疾病进展相关[《科学报告(Scientific Reports)1019，9，351]。除肿瘤学外，IFN途径激动剂也可用于抗病毒治疗，例如STING激动剂通过刺激IFN途径和上调ISG来诱导针对乙型肝炎病毒的先天抗病毒免疫应答[《抗菌剂和化学疗法(Antimicrob.Agents Chemother.)》2015，59：1273
‑
1281]，并且TREX1抑制HIV 1型的先天免疫应答[《自然免疫学(Nature Immunology)》2010，11(11)，1005]。

技术实现思路

[0009]本文提供了具有式I的化合物：
[0010][0011]和其药学上可接受的盐以及其组合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，x，m和n如本文所述。所公开的化合物和组合物调节TREX1，并且可用于多种治疗性应用，例如，治疗癌症。
具体实施方式
[0012]1.化合物的总体描述
[0013]在第一实施例中，本文提供了式I的化合物：
[0014][0015]或其药学上可接受的盐，其中：
[0016]R1是氢、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基或3至4元环烷基；
[0017]R2是氢或任选地被苯基取代的(C1‑
C4)烷基，其中所述苯基任选地被选自卤素、(C1‑
C4)烷基和卤代(C1‑
C4)烷基的1至3个基团取代；
[0018]环A和环B各自独立地是芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
[0019]R3、R4和R6各自独立地是(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基OR
b
、(C2‑
C6)烯基、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤素、苯基、
‑
CN、
‑
NR
a
C(O)OR
b
、
‑
NR
a
C(S)OR
b
、
‑
C(O)R
b
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
R
g
、
‑
NR
a
C(S)NR
b
R
g
、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是氢、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基或3至4元环烷基；R2是氢或任选地被苯基取代的(C1‑
C4)烷基，其中所述苯基任选地被1至3个选自卤素、(C1‑
C4)烷基和卤代(C1‑
C4)烷基的基团取代；环A和环B各自独立地是芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；R3、R4和R6各自独立地是(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基OR
b
、(C2‑
C6)烯基、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤素、苯基、
‑
CN、
‑
NR
a
C(O)OR
b
、
‑
NR
a
C(S)OR
b
、
‑
C(O)R
b
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
R
g
、
‑
NR
a
C(S)NR
b
R
g
、
‑
NR
a
S(O)2NR
b
R
g
、
‑
C(S)R
b
、
‑
S(O)2R
c
、
‑
S(O)R
c
、
‑
C(O)OR
d
、
‑
C(S)OR
d
、
‑
C(O)NR
e
R
f
、
‑
C(S)NR
a
R
e
、
‑
NR
a
C(O)R
d
、
‑
NR
a
C(S)R
d
、
‑
OR
e
、
‑
SR
e
、
‑
O(C1‑
C4)烷基OR
e
、
‑
NR
e
R
f
、4至6元杂芳基或4至7元杂环基，其中i)用于R3和R4的所述苯基各自独立地并且任选地被1或2个选自R
g
的基团取代；ii)用于R3和R4的所述(C1‑
C6)烷基各自独立地并且任选地被1或2个选自OR
h
、
‑
NR
j
R
k
、苯基和5至6元杂芳基的基团取代；ii)用于R3和R4的所述4至7元杂环基和4至6元杂芳基各自独立地并且任选地被1或2个选自R
m
的基团取代；iv)R3和R4中的(C1‑
C6)烷基所列出的任选取代基的所述苯基和5至6元杂芳基各自独立地并且任选地被1或2个选自R
g
的基团取代；X是0、1或2；m和n各自独立地是0至3的整数；R5是(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、
‑
(C1‑
C6)烷基OR
a
、
‑
(C1‑
C6)烷基NR
a
R
b
、
‑
(C1‑
C6)烷基(C3‑
C7)环烷基、
‑
(C1‑
C6)烷基(4至7元杂环基)、
‑
(C1‑
C6)烷基(5至7元杂芳基)、苯基、5至7元杂芳基、(C3‑
C7)环烷基、(C3‑
C7)环烯基或4至7元杂环基，其中所述苯基、5至7元杂芳基、(C3‑
C7)环烷基、(C3‑
C7)环烯基或4至7元杂环基在每次出现时都任选地并且独立地被1至3个选自R6的基团取代，条件是R5不是任选地被取代的异噁唑基；R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
和R
f
各自独立地是氢、卤素、(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基、苯基、3至4元环烷基、4至6元杂芳基或4至7元杂环基，其中i)用于R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
和R
f
的所述(C1‑
C6)烷基任选地被1或2个选自苯基、
‑
OR
h
和
‑
NR
j
R
k
的基团取代；ii)用于R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
和R
f
的所述苯基、4至6元杂芳基和4至7元杂环基各自任选地并且独立地被1或2个选自R
g
的基团取代；
iii)用于R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
和R
f
的所述4至7元杂环基进一步任选地被＝O取代；R
g
、R
h
、R
j
、R
k
和R
m
各自独立地是氢、卤素、(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基、苯基、
‑
(C1‑
C6)烷基苯基、3至4元环烷基、4至6元杂芳基或4至7元杂环基，其中用于R
g
、R
h
、R
j
、R
k
的所述4至7元杂环基进一步任选地被＝O取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：