【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、对于与先天免疫系统的非自身识别相关的癌症，需要一种潜在的免疫疗法，并检测和防止潜在的危险。癌细胞与其正常对应物在抗原性上不同，并且发出类似于病毒感染的危险信号来向免疫系统报警。这些信号，其包括损伤相关分子模式(damp)和病原体相关分子模式(pamp)，进一步激活先天免疫系统，从而保护宿主免受各种威胁(front.cellinfect.microbiol.2012,2,168)。
2、异位表达的单链dna(ssdna)和双链dna(dsdna)是已知的pamp和/或damp，其被核酸传感器环状gmp-amp合酶(cgas)识别(nature 2011,478,515-518)。在感测到胞质dna后，cgas催化环状二核苷酸2',3'-cgamp的生成，环状二核苷酸2',3'-cgamp是一种强效的第二信使和er跨膜接头蛋白干扰素基因刺激物(sting)的激活剂(cell rep.2013,3,1355-1361)。sting激活经由tbk1触发irf3的磷酸化，进而导致i型干扰素的产生和干扰素刺激基因(isg)的激活；这是激活先天免疫和启动后天免疫的先决条件。因此，i型干扰素的产生构成了先天免疫与后天免疫之间的关键桥梁(science 2013,341,903-906)。
3、过量的i型ifn可能对宿主有害并诱导自身免疫，因此，存在阻止i型ifn介导的免疫激活的负反馈机制。三素修复核酸外切酶i(trex1)是一种3'-5'dna核酸外切酶，其负责去除异位表达的ssdna和dsdna并因此是
4、i型干扰素和下游促炎细胞因子反应对于免疫反应的发展及其有效性至关重要。i型干扰素增强树突状细胞和巨噬细胞摄取抗原、加工抗原、呈递和交叉呈递抗原给t细胞的能力，以及它们通过引发共刺激分子如cd40、cd80和cd86的上调而刺激t细胞的效力(j.exp.med.2011,208,2005-2016)。i型干扰素还结合其自身受体并激活干扰素反应性基因，这些基因有助于涉及在后天免疫中的细胞的激活(embo rep.2015,16,202-212)。
5、从治疗角度来看，i型干扰素和可诱导i型干扰素产生的化合物具有用于治疗人类癌症的潜力(nat.rev immunol.2015,15,405-414)。干扰素可以直接抑制人肿瘤细胞的增殖。此外，i型干扰素可通过触发来自先天和后天免疫系统两者的细胞的激活来增强抗肿瘤免疫力。重要的是，pd-1阻断的抗肿瘤活性需要预先存在的瘤内t细胞。通过将冷肿瘤变成热肿瘤并从而引发自发的抗肿瘤免疫力，i型ifn诱导疗法具有扩大对抗-pd-1疗法有反应的患者池以及增强抗-pd1疗法的有效性的潜力。
6、人类和小鼠遗传学研究表明，trex1抑制可能适合于全身递送途径，并因此trex1抑制性化合物可在抗肿瘤治疗领域发挥重要作用。trex1是癌细胞对放射治疗作出反应的有限免疫原性的关键决定因素[trends in cell biol.,2017,27(8),543-4；naturecommun.,2017,8,15618]。trex1由基因毒性应激诱导并参与保护神经胶质瘤和黑色素瘤细胞免受抗癌药物影响[biochim.biophys.acta,2013,1833,1832-43]。stact-trex1疗法在多种鼠科动物癌症模型中显示出强大的抗肿瘤功效[glickman等,poster p235,33rdannual meeting of society for immunotherapy of cancer,washington dc,nov.7-11,2018]。(trex1)表达与子宫颈癌细胞体外生长和体内疾病进展相关[scientific reports1019,9,351]。在肿瘤学之外，还有观点支持ifn通路的激动剂用于抗病毒治疗，例如sting激动剂经由刺激ifn通路和上调isg而诱导先天抗病毒免疫反应[antimicrob.agentschemother.2015,59:1273–1281]并且trex1抑制对1型hiv的先天免疫反应[natureimmunology,2010,11(11),1005]。
技术实现思路
1、本文提供了具有式i的化合物：
2、
3、及其药学上可接受的盐和组合物，其中r1、r2、r3、r4、r5和r6为如本文所述。所公开的化合物和组合物调节trex1，并且用于广泛的治疗应用中，例如用于治疗癌症中。
4、在一个方面，已发现所公开的化合物表现出意义深远的动力学性质。参见例如表9。
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1.一种化合物，所述化合物具有式I：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为(C1-C4)烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤素、氢或(C1-C4)烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤素或氢。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为(C1-C4)烷基。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，所述化合物具有式i：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ii：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为(c1-c4)烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为卤素、氢或(c1-c4)烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为卤素或氢。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为氢、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为(c1-c4)烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为苯基或5至7-元杂芳基，其每一个任选地被1至3个选自r7的基团所取代。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为苯基或吡啶基，其每一个任选地被1至3个选自r7的基团所取代。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为任选地被1至3个选自r7的基团所取代的苯基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6为任选地被1至3个选自r8的基团所取代的5至7-元杂芳基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6为吡啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，其每一个任选地被1至3个选自r8的基团所取代。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6为吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，任选地被1至3个选自r8的基团所取代。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6为任选地被1至3个选自r8的基团所取代的吡唑基。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6为任选地被1至3个选自r8的基团所取代的嘧啶基。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6为任选地被1至3个选自r8的基团所取代的吡嗪基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7和r8各自独立地选自卤素、羟基、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、-(c1-c4)烷基ora、氰基、-(c1-c4)烷基nrbrc、-[(c1-c4)烷基(4-至7-元杂环基)]、-[(c1-c4)烷基(c3-c5)环烷基]、-(c1-c4...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·莱维尔，A·科芬，MM·扎布洛茨基，J·E·威尔森，A·克汉纳，D·J·盖林，W·T·麦克尔罗伊，J·L·罗科尼基，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：
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