2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[C]异恶唑并[4,5-E]氮杂卓-4-基)乙酰胺用于治疗血小板增多症制造技术

本公开涉及2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2
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((4S)
‑6‑
(4
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氯苯基)
‑1‑
甲基
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4H
‑
苯并[C]异恶唑并[4,5
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E]氮杂卓
‑4‑
基)乙酰胺用于治疗血小板增多症
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2021年8月4日提交的美国临时申请号63/060723的优先权权益，该美国临时申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术介绍

[0003]原发性血小板增多症(ET)是三种费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)中的一种，其特征是产生过多的克隆血小板。大约90％的ET患者在JAK2V617F、钙网蛋白(CALR)或血小板生成素受体(MPL)中具有体细胞获得性突变。虽然JAK2V617F、CALR和MPL突变在疾病表型、白血病转化和干细胞参与中的作用尚不确定，但MPN基因表达特征与JAK/STAT信号传导的上调有关。
[0004]在美国，每100,000名患者中约有38名至50名ET患者，美国国立卫生研究院将其列为罕见病。流行病学研究估计，这种疾病的发病率为每年每100,000人约1例至2.5例新病例。ET确诊时的中值年龄为65岁至70岁，并且20％的ET患者的年龄小于40岁。男女患者比例约为1:2。
[0005]ET患者具有多种降低生活质量和缩短生存期的并发症，这些并发症包括危及生命的动脉和静脉血栓形成事件，因此ET是一种严重疾病。多达一半的ET患者在其疾病的进程中会经历血管舒缩、血栓形成或出血事件。13％至40％的ET患者会出现血管舒缩症状，包括头痛、头晕、晕厥、非典型胸痛、肢端感觉异常、网状青斑、红斑性肢痛、癫痫发作、精神缺陷和视力障碍。5％的患者会出现瘙痒症，患者出现的其他症状包括淋巴结肿大、指溃疡、烦躁不安等。
[0006]ET慢性疾病的性质决定，患者需要耐受性良好的长期治疗，治疗主要目的是降低血小板计数，以最大程度降低血栓形成或出血事件的风险，同时控制毒性和症状。对于低危ET患者，低剂量阿司匹林和观察随访已经足够。对于高危ET患者，医生提供低剂量阿司匹林联合细胞减灭疗法。虽然在美国未获准用于治疗ET，但羟基脲(HU)可用作高危ET的标准治疗，并被推荐作为这类患者的一线细胞减灭疗法。HU通常耐受性良好并提供重要的临床益处，但它也带来重大风险，包括发生贫血、皮肤并发症和白血病转化。此外，根据欧洲白血病网(ELN)的定义，大约20％的服用HU的患者对该药物产生耐药性和/或不耐受性。参见Harrison等人，Blood，2017年，第130卷第17期：第1889
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1897页和Barosi等人，Leukemia，2007年，第21卷第2期：第277
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280页。HU耐药性/不耐受性患者的预期寿命短于对HU有反应的患者。参见Barosi等人，Blood，2009年，第113卷第20期：第4829
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4833页。在一项涉及166名用HU治疗4.5年中值时间的高危ET患者的为期14年的回顾性研究中，38名(23％)患者在ET确诊后七年的中值随访时间内死亡，导致从HU治疗开始时65％的存活率。参见Hernandez
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Boluda等人，Br J Haematol，2011年，第152卷第1期：第81
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88页。对HU达到完全反应(血小板计数≤400
×
109/L，白细胞(WBC)计数≤10
×
109/L，正常脾脏尺寸，并且无疾病相关症状)的患者具有79％的10年总生存期；相比之下，具有HU耐药性的患者仅具有26％
的10年总生存期。与对HU有反应的患者相比，对HU有耐药性和/或不耐受性的高危ET患者发生纤维化和白血病疾病转化的风险也更大。参见Hernandez
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Boluda等人，Br J Haematol，2011年，第152卷第1期：第81
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88页。
[0007]鉴于没有资格、对HU具有不耐受性和/或耐药性的高危ET患者的治疗前景不佳，高危ET患者必须时而治疗，时而最终求助于临床试验中的实验性疗法。此外，目前可用的治疗均未显示出疾病缓解特性或未减轻症状负担。参见Mora等人，Expert Rev Hematol，2019年，第12卷第3期：第159
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171页。这使得需要为高危ET患者创建新的疗法。

技术实现思路

[0008]本文提供了使用2
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((4S)
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(4
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氯苯基)
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甲基
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4H
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苯并[c]异恶唑并[4,5
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e]氮杂卓
‑4‑
基)乙酰胺(一种溴区结构域和末端外结构域(BET)家族的抑制剂并在本文中称为化合物1)及其药学上可接受的盐来治疗血小板增多症(例如，ET或高危ET)的方法。化合物1表现出可抑制异常巨核细胞分化和增殖。请参见下面的范例部分。异常巨核细胞是ET中炎症和造血功能改变的驱动因素。
[0009]在一方面，本文所述的方法可用于对用羟基脲(HU)治疗或HU相关疗法具有耐药性或不耐受性的受试者。
[0010]在一方面，用化合物1治疗旨在归一化患有血小板增多症(例如，ET或高危ET)的受试者中的血小板水平。
[0011]在一方面，用化合物1治疗也旨在增加患有血小板增多症(例如，ET或高危ET)的受试者中的血红蛋白水平。该结果可用于同样贫血或因患有血小板增多症而变得贫血的受试者。长期使用HU来治疗ET已导致贫血。参见Briere，Orphanet J Rare Dis.，2007年，第2卷：第3页。
[0012]在一方面，用化合物1治疗还旨在提高患有血小板增多症(例如，原发性或高危原发性血小板增多症)的受试者中的白细胞计数。患有ET的受试者中的白细胞计数通常会升高。参见例如国家罕见疾病组织数据库和Barbui等人，Blood，2009年7月23日，第114卷第4期：第759
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763页。另外，长期使用HU来治疗ET已导致中性粒细胞减少症。参见Briere，Orphanet J Rare Dis.，2007年，第2卷：第3页。
[0013]在一方面，用化合物1治疗还旨在减小患有血小板增多症(例如，原发性或高危原发性血小板增多症)的受试者中的脾脏尺寸。10％
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20％的ET患者在确诊时存在脾脏肿大。参见Alessandro Andriani等人，Am J Hematol，2016年3月，第91卷第3期：第318
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321页。
附图说明
[0014]图1示出了化合物1对IL6和IL10 mRNA转录物水平的影响。
[0015]图2描绘了化合物1对巨核细胞分化的影响的直方图。
具体实施方式
[0016]在第一方面本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者中的原发性血小板增多症(ET)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的2
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((4S)
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氯苯基)
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甲基
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4H
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苯并[c]异恶唑并[4,5
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e]氮杂卓
‑4‑
基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述ET的特征在于所述受试者具有
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大于或等于450
×
109/L的血小板计数，
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骨髓活检显示主要是巨核细胞谱系的增殖，其中具有多分叶核的增大、成熟的巨核细胞的数量增加，并且中性粒细胞生成或红细胞生成未显著增加或左移，并且很偶尔地会出现网状纤维小幅(1级)增加；以及
‑
存在JAK2、CALR或MPL突变，并且其中不符合BCR
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ABL1+CML、PV、PMF、MDS或其他骨髓肿瘤的WHO标准。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述ET的特征在于所述受试者具有
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大于或等于450
×
109/L的血小板计数，
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骨髓活检显示主要是巨核细胞谱系的增殖，其中具有多分叶核的增大、成熟的巨核细胞的数量增加，并且中性粒细胞生成或红细胞生成未显著增加或左移，并且很偶尔地会出现网状纤维小幅(1级)增加；以及
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表现出另一种克隆标记或血小板增多症无确切病因，并且其中不符合BCR
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ABL1+CML、PV、PMF、MDS或其他骨髓肿瘤的WHO标准。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述克隆标记选自ASXL1、EZH2、TET2、IDH1/IDH2、SRSF2或SR3B1突变。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述血小板增多症的病因选自感染、炎症、缺铁和贫血。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述ET被表征为高危ET。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者年满60岁或以上；曾患有或患有血栓形成；曾患有或患有与ET相关的出血；并且曾患有或患有需要药物治疗超过60个月的糖尿病或高血压。8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者年满60岁或以上；曾患有或患有短暂性脑缺血发作(TIA)；曾患有或患有与ET相关的出血；并且曾患有或患有需要药物治疗超过60个月的糖尿病或高血压。9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者年满60岁或以上；曾患有或患有红斑性肢痛；曾患有或患有与ET相关的出血；并且曾患有或患有需要药物治疗超过60个月的糖尿病或高血压。10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者年满60岁或以上；曾患有或患有严重、反复发作、需要药物治疗的偏头痛；曾患有或患有与ET相关的出血；并且曾患有或患有需要药物治疗超过60个月的糖尿病或高血压。11.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者的血小板计数大于1500
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109/L；年满60岁或以上；曾患有或患有血栓形成；曾...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：