一种硫代酰胺类化合物在调节昼夜节律中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种硫代酰胺类化合物在调节昼夜节律中的应用。本发明专利技术的硫代酰胺类化合物经过体内外实验，显示出明显的快速调节昼夜节律紊乱、减少昼夜节律相位移动的同步化时间，以及调控下丘脑生物钟蛋白Per2、Bmal1及相关磷酸化蛋白P

【技术实现步骤摘要】
一种硫代酰胺类化合物在调节昼夜节律中的应用


[0001]本专利技术涉及一种硫代酰胺类化合物的应用，特别涉及在调节昼夜节律中的应用。

技术介绍

[0002]地球自转引起了近24小时昼夜节律性的光照、温度、湿度以及可获得食物的周期性变化，因此地球上的生物必须相应地调整其生理行为才能与环境相适应，在此过程中，绝大多数生物都形成了近24小时的行为和生理生化水平的生物节律，如人体睡眠、觉醒、进食、排泄、激素分泌、体温、血压等各种生理以及代谢活动为了适应这种外界环境周期性的变化而具有一定的节律性。
[0003]研究发现，哺乳动物昼夜节律系统主要是集中在中枢神经系统内的某一特定脑区，昼夜节律过程主要发生于下丘脑前区的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)及其邻近结构。SCN是哺乳动物最重要的昼夜节律中枢，它参与控制睡眠与觉醒周期等多种节律性活动。SCN活动节律的自我发生和维持能力依赖于少数几种基因所形成的自发转录反馈环路，这些基因主要包括Bmal1、Clock、Per、Cry、CKIε，上述任何一个时钟基因的突变或缺失将会导致机体的自由运转周期延长或缩短。SCN自身节律受外界环境和集体内源性的双重影响，外界环境所致体内核心生物钟和外周生物钟系统的节律性紊乱是人体出现生物节律紊乱以及其他并发症状的关键原因。
[0004]根据从事夜班、轮班工作以及进行长途跨时区飞行等工作的昼夜节律紊乱的人员的需求，目前国内外主要通过结合作业任务需求调整睡眠作息规律、控制劳动作业强度和时间、减少“倒班”以改善和校正复杂工作环境下人员的昼夜节律紊乱，作用较为有限或被动，缺乏积极有效的措施，尤其是缺乏作用明显、副作用小且应用方便的有效靶向药物。
[0005]近年来，各国开展了一系列常规睡眠管控药物的研究。咖啡因、莫达非尼、阿莫非尼可作为促觉醒药改善嗜睡症状，促进警觉性提升；褪黑素、褪黑素受体激动药以及催眠镇静药可用来促进睡眠；咖啡因、褪黑素、虫草素以及地塞米松等类激素类药物也可用于时差调整。但上述药物均存在药效低、耐受性高等问题，且有一定的不良反应，不适合长期服用，不能满足调节昼夜节律、提高特殊环境人员作业能力以及医学保障的需求。因此，开发高效、低毒的改善昼夜节律紊乱的药物具有重要的意义。
[0006]作为主要通透Ca
2+
的离子通道，瞬时受体电位(TRP)超家族在调控胞内Ca
2+
信号中发挥重要作用，本专利技术公开的硫代酰胺类化合物为TRPV1通道特异性抑制剂，具有抗痛觉过敏作用，应用于多种恶性肿瘤、炎症、皮肤、心血管、胃肠道及精神疾病，目前尚无此化合物在调节昼夜节律紊乱中应用的报道。

技术实现思路
：
[0007]本专利技术的目的在于提供一种硫代酰胺类化合物的应用，所述化合物为如下式(I)所示的氮
‑
[2
‑
(4
‑
氯苯基)乙基]‑
7,8
‑
二羟基
‑
1,3,4,5
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四氢
‑
2氢
‑2‑
苯并氮卓
‑2‑
硫代酰胺化合物，式(I)所示化合物或其药用盐可以用于调节昼夜节律，所述化合物具体为如下结
构。
[0008][0009][0010]本专利技术式(I)化合物的药用盐，包括无机酸盐和有机酸盐，如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐或酒石酸盐。
[0011]式(I)化合物或其药用盐的使用剂量。虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，但对准备调节昼夜节律的成人口服或非口服给药时通常为每剂量约0.1mg/kg
‑
1000mg/kg体重，优选剂量约0.1mg/kg
‑
800mg/kg体重，更优选剂量0.5mg/kg
‑
500mg/kg体重，并且可以每日一次或几次给药。
[0012]本专利技术还公开了一种用于调节昼夜节律的药物组合物，该药物组合物包含如式(I)所示的氮
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[2
‑
(4
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氯苯基)乙基]‑
7,8
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二羟基
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1,3,4,5
‑
四氢
‑
2氢
‑2‑
苯并氮卓
‑2‑
硫代酰胺化合物或其药用盐及药学上可接受的辅料。
[0013]本专利技术的式(I)化合物、其药用盐能可以安全地口服或非口服给药，或者与药学上可接受的辅料如载体、赋形剂及其他添加剂形成的药物组合物如片剂、缓释制剂、糖衣剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂等，安全地口服或非口服给药。为制备口服药物组合物制剂，可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗黏合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与黏合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其他的崩解剂，润滑剂和抗黏剂将此混合物压片。
[0014]本专利技术的式(I)化合物不易溶于水，为增加溶解性可将杂环类衍生物游离后制成药学上可接受的无机酸和有机酸盐，优选马来酸、甲磺酸、富马酸等盐以有利于以注射剂形式非肠道给药。制备注射剂时，将活性成分式(I)化合物或其药用盐溶于蒸馏水或各种有机溶剂中，也可加入助溶剂如山梨糖醇单月桂酸酯、单硬脂酸酯或单油酸酯等，注射剂还可含有各种常用的添加剂、防腐剂等。在灌装安瓶前，需将注射剂过滤，灌装后进行灭菌。
[0015]在不同剂型中，式(I)化合物或其药用盐含量可以根据需要进行调整，在片剂或胶囊剂等口服剂型中可以为重量浓度10％
‑
30％。本专利技术的化合物可以调节昼夜节律的作用通过实验得到验证。
[0016]本专利技术的式(I)化合物的应用通过实验得到验证。经体外实验证实本专利技术的式(I)化合物可促进U2OS细胞的生物节律发生相位后移。经小鼠体内实验证实式(I)化合物对于光照后移8小时后昼夜节律的同步化具有显著的促进作用，能显著减少昼夜节律相位移动的同步化时间，并能调控下丘脑生物钟蛋白Per2、Bmal1及相关磷酸化蛋白P
‑
Per2、P
‑
CaMKII的表达，其对调节昼夜节律，改善昼夜节律紊乱具有重要作用。综上所述，本专利技术的式(I)化合物或其药用盐显示出明显的改善昼夜节律紊乱的作用，同时具有高效、低毒的特
点，因此可以用于调节昼夜节律，调节因时差、轮班工作、连续多昼夜工作导致的昼夜节律紊乱以及昼夜节律相关的睡眠障碍。
[0017]本专利技术还公开了含有式(I)化合物或其药用盐的药物组合物在制备调节昼夜节律药物中的应用，其中调节昼夜节律包括调整因时差、轮班工本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫代酰胺类化合物或其药用盐在制备调节昼夜节律药物中的应用，所述硫代酰胺类化合物为如下式(I)所示的氮
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[2
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氯苯基)乙基]
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7,8
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二羟基
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1,3,4,5
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四氢
‑
2氢
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苯并氮卓
‑2‑
硫代酰胺化合物。2.根据权利要求1所述应用，其中式(I)化合物的药用盐为药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐。3.根据权利要求1或2所述应用，其中式(I)化合物的药用盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐或酒石酸盐。4.根据权利要求1或2所述应用，其中式(I)化合物或其药用盐有效剂量为每剂量0.1mg/kg
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1000mg/kg体重，优选有效剂量为0.1mg/kg
‑
800mg/kg体重，更优选有效剂量为0.5mg/kg
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500mg/kg体重，每日一...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭晖，尹红强，武彦辰，魏爱丽，李泽祺，万洪志，陈亚琼，罗洪，杨欣然，宋媛媛，洪金韵，李超，
申请(专利权)人：军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所，
类型：发明
国别省市：