一种低亚硝胺杂质含量的伐尼克兰药物组合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种低亚硝胺杂质含量的伐尼克兰药物组合物及其制备方法与应用，本发明专利技术具体公开了一种药物组合物或片剂，其包括：伐尼克兰或其药学上可接受的盐原料药，和药学上可接受的辅料；其中，所述药物组合物的亚硝胺杂质含量不大于10ppm，所述的亚硝胺杂质的结构如式P08所示；本发明专利技术的药物组合物或片剂亚硝胺杂质含量低，具有较高的安全性。具有较高的安全性。具有较高的安全性。[转续页]

【技术实现步骤摘要】
一种低亚硝胺杂质含量的伐尼克兰药物组合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种低亚硝胺杂质含量的伐尼克兰药物组合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]伐尼克兰，是一种芳基稠合氮杂多环化合物，能够调节胆碱能，以酒石酸盐的形式出售，商品名为和能与神经元烟碱乙酰胆碱特异性受体位点结合，可用于以下疾病：
[0003]治疗炎性肠疾病(包括但不限于：溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病(Crohn
’
s disease))、过敏性肠综合症、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻(celiac sprue)、囊炎(pouchitis)、血管收缩、焦虑、恐慌症(panic disorder)、抑郁症、双相性精神障碍(bipolar disorder)、孤独症、睡眠障碍、时差反应(jet lag)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知机能障碍、药物/毒素
‑
诱发的认知损伤(例如，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、消遣性药物(recreational drug)、铅、砷、汞)、疾病诱发的认知损伤(例如，起因于阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)、血管性痴呆(vascular dementia)、帕金森氏病、多发性硬化症、AIDS、(大)脑炎、创伤、肾性脑病和肝性脑病、甲状腺机能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合症和前额(frontal)和皮层下痴呆(subcortical dementia))、高血压、食欲过盛、厌食症、肥胖症、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹(progressive supramuscular palsy)、化学品依赖和成瘾(例如，对尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、类阿片或可卡因的依赖和成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为性疾病(OCD)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发性硬化性痴呆、年龄相关性认知衰退、癫痫症、包括小发作缺乏癫痫症(including petit mal absence epilepsy)、注意力缺陷机能亢进障碍(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)、图雷特氏综合症(Tourette
’
s Syndrome)；特别是，对尼古丁的依赖、成瘾和脱瘾，包括在戒烟治疗中的应用(参见：CN 1509174A)。
[0004]伐尼克兰的制备方法，以及其消旋物的拆分方法，已被美国专利申请US 6,410,550和国际专利申请WO 01/62736所公开，它们的内容也可以通过引用的方式并入本文。
[0005]亚硝胺化合物，包括与胺结合的亚硝基(N(R1)(R2)
‑
N＝O)结构，是某些动物的基因毒性物质，有些已被国际癌症研究机构(IARC)列为可能或潜在的人类致癌物。
[0006]这些亚硝胺化合物，在人用药物注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonization，简称ICH)指导文件M7(R1)中被称为“关注组群”化合物，评估和控制药品中的DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(2018年3月)。ICH指南建议，将包括亚硝胺化合物在内的任何已知致突变/致癌物控制在人类癌症风险可忽略的摄入量水平。
[0007]目前，美国食品和药物管理局(FDA)已鉴定出七种亚硝胺杂质，这些杂质理论上可能存在于药品中，因为使用了可能导致亚硝胺形成的制备工艺和材料：N,N
‑
二甲基亚硝胺(NDMA)、N
‑
亚硝基二乙胺(NDEA)、N
‑
亚硝基
‑
N
‑
甲基
‑4‑
氨基丁酸(NMBA)、N亚硝基异丙基乙胺(NIPEA)、N
‑
亚硝二异丙胺(NDIPA)、N亚硝二丁胺(NDBA)和N
‑
亚硝基甲基苯胺(NMPA)。其中，有五种杂质(NDMA、NDEA、NMBA、NIPEA和NMPA)实际上已在原料药或药品中检测到。
[0008]举例来说，FDA试验的一些初步结果表明，某些雷尼替丁产品中的NDMA含量已超过可接受的水平。近年来，FDA还发现有的二甲双胍产品中含有NDMA杂质，且在某些批次中检出NDMA含量高于FDA建议的可接受摄入量限值。
[0009]有鉴于此，特提出本专利技术，以便将伐尼克兰或其组合物中的亚硝胺杂质含量控制在能够满足安全性要求的较低水平。

技术实现思路

[0010]针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的之一在于提供一种低亚硝胺杂质含量的伐尼克兰药物组合物及其制备方法与应用，其亚硝胺杂质含量低，具有较高的安全性。
[0011]本专利技术提供的技术方案如下：
[0012]本专利技术提供了一种药物组合物，其包括：氮杂多环化合物和药学上可接受的辅料；其中，所述药物组合物的亚硝胺杂质含量不大于10ppm，所述的亚硝胺杂质的结构如式P08所示；所述的氮杂多环化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐；
[0013][0014]进一步的，所述药物组合物的亚硝胺杂质含量不大于7.5ppm(例如7.4ppm、7.3ppm、7.2ppm、7.1ppm、7.0ppm、6.9ppm、6.8ppm、6.7ppm、6.6ppm、6.5ppm、6.4ppm、6.3ppm、6.2ppm、6.1ppm、6.0ppm、5.9ppm、5.8ppm、5.7ppm、5.6ppm、5.5ppm、5.4ppm、5.3ppm、5.2ppm、5.1ppm、5.0ppm、4.9ppm、4.8ppm、4.7ppm、4.6ppm、4.5ppm、4.4ppm、4.3ppm、4.2ppm、4.1ppm、4.0ppm、3.9ppm、3.8ppm、3.7ppm、3.6ppm、3.5ppm、3.4ppm、3.3ppm、3.2ppm、3.1ppm、3.0ppm、2.9ppm、2.8ppm、2.7ppm、2.6ppm、2.5ppm、2.4ppm、2.3ppm、2.2ppm、2.1ppm或2.0ppm等)；例如：不大于7.4ppm、不大于7.3ppm、不大于7.2ppm、不大于7.1ppm、不大于7.0ppm、不大于6.9ppm、不大于6.8ppm、不大于6.7ppm、不大于6.6ppm、不大于6.5ppm、不大于6.4ppm、不大于6.3ppm、不大于6.2ppm、不大于6.1ppm、不大于6.0ppm、不大于5.9ppm、不大于5.8ppm、不大于5.7ppm、不大于5.6ppm、不大于5.5ppm、不大于5.4ppm、不大于5.3ppm、不大于5.2ppm、不大于5.1ppm、不大于5.0ppm、不大于4.9ppm、不大于4.8ppm、不大于4.7ppm、不大于4.6ppm、不大于4.5ppm、不大于4.4ppm、不大于4.3ppm、不大于4.2ppm、不本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，其包括：氮杂多环化合物和药学上可接受的辅料；其中，所述药物组合物的亚硝胺杂质含量不大于10ppm，所述的亚硝胺杂质的结构如式P08所示；所述的氮杂多环化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐；2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的亚硝胺杂质含量不大于7.5ppm；例如：不大于7.4ppm，不大于7.3ppm，不大于7.2ppm，不大于7.1ppm，不大于7.0ppm；不大于6.9ppm，不大于6.8ppm，不大于6.7ppm，不大于6.6ppm，不大于6.5ppm，不大于6.4ppm，不大于6.3ppm，不大于6.2ppm，不大于6.1ppm，不大于6.0ppm；不大于5.9ppm，不大于5.8ppm，不大于5.7ppm，不大于5.6ppm，不大于5.5ppm，不大于5.4ppm，不大于5.3ppm，不大于5.2ppm，不大于5.1ppm，不大于5.0ppm；不大于4.9ppm，不大于4.8ppm，不大于4.7ppm，不大于4.6ppm，不大于4.5ppm，不大于4.4ppm，不大于4.3ppm，不大于4.2ppm，不大于4.1ppm，不大于4.0ppm，不大于3.9ppm，不大于3.8ppm，不大于3.7ppm，不大于3.6ppm，不大于3.5ppm，不大于3.4ppm，不大于3.3ppm，不大于3.2ppm，不大于3.1ppm，不大于3.0ppm；不大于2.9ppm，不大于2.8ppm，不大于2.7ppm，不大于2.6ppm，不大于2.5ppm，不大于2.4ppm，不大于2.3ppm，不大于2.2ppm，不大于2.1ppm，或不大于2.0ppm。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述氮杂多环化合物中的亚硝胺杂质含量不大于7.5ppm、不大于7ppm、不大于6.5ppm、不大于6.0ppm、不大于5.5ppm、不大于5.0ppm、不大于4.5ppm、不大于4.0ppm、不大于3.5ppm、不大于3.0ppm、不大于2.5ppm、不大于2.0ppm、不大于1ppm、不大于0.9ppm、不大于0.8ppm、不大于0.7ppm、不大于0.6ppm或不大于0.5ppm。4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物满足以下条件
①
～
⑤
中的一种或两种以上：
①
：所述药物组合物的单位剂型中包含0.01mg～10mg的有效成分；优选0.05mg～5mg的有效成分；更优选0.1mg～3mg的有效成分；最优选0.2mg～2mg的有效成分；例如：0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg,1.2mg、1.25mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg或1.75mg的有效成分；再例如0.5mg或1mg的有效成分；
②
：所述药物组合物的有效成分是伐尼克兰；
③
：所述的伐尼克兰药学上可接受的盐为酒石酸伐尼克兰；
④
：所述药物组合物是固体制剂；优选片剂或颗粒剂；更优选为素片或包衣片；
⑤
：所述药物组合物是口服制剂。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物满足以下条件
①‑⑤
中的一种或两种以上：
①
：所述的药学上可接受的辅料包含稀释剂，所述的稀释剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、麦芽糊精、琼脂和瓜尔胶中的一种或两种以上；
优选地，所述药物组合物中所述有效成分与所述稀释剂的重量比为1:(100～300)；优选为1:(150～250)；更优选为1:(185～195)；优选的，所述磷酸氢钙为无水磷酸氢钙，例如富克林或Di
‑
A150；优选的，所述的稀释剂包含微晶纤维素和/或无水磷酸氢钙；更优选的，所述的稀释剂包含微晶纤维素和无水磷酸氢钙；例如，所述微晶纤维素与所述无水磷酸氢钙的重量比为(1.8～2.2):1；
②
：所述药学上可接受的辅料包含崩解剂，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联维酮、玉米预糊化淀粉、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上；优选的，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；优选的，所述药物组合物中所述有效成分与所述崩解剂的重量比为1:(1～10)；优选为1:(2～6)；更优选为1:(3.5～4.5)；例如为1:4；
③
：所述药学上可接受的辅料包含助流剂，所述的助流剂选自胶态二氧化硅、气相二氧化硅、胶态硅石、玉米淀粉、滑石粉、硅酸钙、硅酸镁、磷酸三钙和硅水凝胶中的一种或两种以上；优选的，所述的助流剂为胶态二氧化硅；优选的，所述药物组合物中所述有效成分与所述助流剂的重量比为1:(0.1～8)；优选为1:(0.2～5)；更优选为1:(0.5～2.5)；最优选为1:(0.8～2)，例如1:0.8、1:1或1:2；
④
：所述药学上可接受的辅料包含润滑剂，所述的润滑剂选自硬脂酸盐、硬脂酸、滑石粉、矿物油、麦芽、苯甲酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁和月桂基硫酸钠中的一种或两种以上；优选的，所述的润滑剂为硬脂酸盐；更优选的，所述的硬脂酸盐为硬脂酸镁；优选的，所述药物组合物中所述有效成分与所述润滑剂的重量比为1:(0.1～8)；优选为1:(0.2～5)；更优选为1:(0.5～2.5)；最优选为1:(1～2)，例如1:1、1:1.4或1:2；
⑤
：所述药物组合物还包含包衣剂；较佳地，所述的包衣剂包含固体聚合物，更佳地，所述包衣剂为欧巴代包衣剂，例如：白、蓝、黄、红、绿或橙的欧巴代包衣剂；优选White和/或Blue，最优选White；较佳地，所述包衣剂用的溶剂为乙醇和/或纯化水；优选为纯化水；较佳地，所述包衣剂与所述药物组合物中除包衣剂以外的成分之和的重量比为(0.5～5):100、(1～4.5):100或(1.5～4):100；优选的，所述包衣剂相对于所述片剂的重量比为(1.5～2.5):100、(2.5～3.5):100或(3～4):100，例如2:100。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物满足以下条件
①‑⑤
中一种或两种及以上，优选同时满足以下全部条件：
①
：所述有效成分与微晶纤维素的重量比为1:(40～240)；优选为1:(100～200)，例如1:110、1:125、1:135、1:140、1:150、1:160、1:170或1:180；更优选为1:(120～130)；
②
：所述有效成分与磷酸氢钙的重量比为1:(10～100)，例如：1:30、1:40、1:50、1:55、1:58、1:60、1:66或1:68；优选为1:(20～80)；更优选为1:(50～70)；
③
：所述有效成分与交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:(1～10)；优选1:(2～6)；更优选1:(3.5～4.5)；最优选为1:4；
④
：所述有效成分与胶态二氧化硅的重量比为1:(0.1～8)；优选1:(0.2～5)；更优选1:
(0.5～2.5)；最优选为1:(0.8～2)，例如1:0.8、1:1或1:2；
⑤
：所述有效成分与硬脂酸盐的重量比为1:(0.1～8)；优选1:(0.2～5)；更优选1:(0.5～2.5)；最优选为1:(1～2)，例如1:1、1:1.4或1:2。7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：伐尼克兰或其药学上可接受的盐0.2～5.5重量份；稀释剂20～600重量份；崩解剂0.5～15重量份；助流剂0.1～6重量份；润滑剂0.1～6重量份。8.一种片剂，其特征在于，其包括：氮杂多环化合物和药学上可接受的辅料；其中，所述片剂的亚硝胺杂质含量不大于10ppm，所述的亚硝胺杂质的结构如式P08所示；所述的氮杂多环化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐；9.如权利要求8所述的片剂，其特征在于，所述的片剂满足以下条件
①
～
③
中的一种或两种以上：
①
：所述片剂的亚硝胺杂质的含量如权利要求2所述；
②
：所述氮杂多环化合物中的亚硝胺杂质含量如权利要求3所述；
③
：所述片剂的单位剂型中...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，巴萨瓦拉杰，
申请(专利权)人：山东威智百科药业有限公司威智医药有限公司，
类型：发明
国别省市：