一种包含仲胺化合物的药物组合物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种包含仲胺化合物的药物组合物及其制备与应用。本发明专利技术的药物组合物，通过在仲胺化合物或其组合物中加入药学上可接受的酸，能够有效抑制和减少亚硝胺杂质的生成，提高仲胺化合物或其组合物的稳定性，将亚硝胺杂质含量控制在较低水平，符合安全性要求。求。求。

【技术实现步骤摘要】
一种包含仲胺化合物的药物组合物及其制备与应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种包含仲胺化合物的药物组合物及其制备与应用。

技术介绍

[0002]亚硝胺化合物，包含亚硝基(N(R1)(R2)
‑
N＝O)结构，是某些动物的基因毒性物质，有些已被国际癌症研究机构(IARC)列为可能或潜在的人类致癌物。这些亚硝胺化合物，在人用药物注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonization，简称ICH)指导文件M7(R1)中被称为“关注组群”化合物，评估和控制药品中的DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(2018年3月)。ICH指南建议，将包括亚硝胺化合物在内的任何已知致突变/致癌物控制在人类癌症风险可忽略的摄入量水平。
[0003]目前，美国食品和药物管理局(FDA)已鉴定出七种亚硝胺杂质，这些杂质理论上可能存在于药品中，因为使用了可能导致亚硝胺形成的制备工艺和材料：N,N
‑
二甲基亚硝胺(NDMA)、N
‑
亚硝基二乙胺(NDEA)、N
‑
亚硝基
‑
N
‑
甲基
‑4‑
氨基丁酸(NMBA)、N
‑
亚硝基异丙基乙胺(NIPEA)、N
‑
亚硝二异丙胺(NDIPA)、N亚硝二丁胺(NDBA)和N
‑
亚硝基甲基苯胺(NMPA)。其中，有五种杂质(NDMA、NDEA、NMBA、NIPEA和NMPA)实际上已在原料药或药品中检测到。
[0004]举例来说，FDA试验的一些初步结果表明，某些雷尼替丁产品中的NDMA含量已超过可接受的水平。近年来，FDA还发现有的二甲双胍产品中含有NDMA杂质，且在某些批次中检出NDMA含量高于FDA建议的可接受摄入量限值。
[0005]目前，已有部分研究想通过技术手段来控制并减少这些亚硝胺杂质的生成，例如：CN 109748905A使用过氧化氢替换亚硝酸钠，以减少沙坦类原料药中NDMA和NDEA的含量；CN 111686087 A采用混粉直压工艺以及胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，以此避免在生产过程中产生过多的热量，降低NDMA的产生风险；CN 113081990 A通过控制原料药盐酸二甲双胍中杂质二甲胺的含量以及辅料羟丙甲纤维素中杂质亚硝酸盐的含量，以此来实现遗传毒性杂质N
‑
亚硝基二甲胺(NDMA)的控制。
[0006]例如，伐尼克兰，是一种芳基稠合氮杂多环化合物，它能够调节胆碱能，并以酒石酸盐的形式出售，商品名为或能与神经元烟碱乙酰胆碱特异性受体位点结合，可用于以下疾病：
[0007]治疗炎性肠疾病(包括但不限于：溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病(Crohn
’
s disease))、过敏性肠综合症、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻(celiac sprue)、囊炎(pouchitis)、血管收缩、焦虑、恐慌症(panic disorder)、抑郁症、双相性精神障碍(bipolar disorder)、孤独症、睡眠障碍、时差反应(jet lag)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知机能障碍、药物/毒素
‑
诱发的认知损伤(例如，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、消遣性药物(recreational drug)、铅、砷、汞)、疾病诱发的认知损伤(例如，起因于阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)、血管性痴呆(vascular dementia)、帕金森氏病、多发性硬化症、AIDS、(大)脑炎、创伤、肾性脑病和肝性脑病、甲状腺机能减退、皮克氏病、科尔萨
科夫氏综合症和前额(frontal)和皮层下痴呆(subcortical dementia))、高血压、食欲过盛、厌食症、肥胖症、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹(progressive supramuscular palsy)、化学品依赖和成瘾(例如，对尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、类阿片或可卡因的依赖和成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为性疾病(OCD)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发性硬化性痴呆、年龄相关性认知衰退、癫痫症、包括小发作缺乏癫痫症(including petit mal absence epilepsy)、注意力缺陷机能亢进障碍(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)、图雷特氏综合症(Tourette
’
s Syndrome)；特别是，对尼古丁的依赖、成瘾和脱瘾，包括在戒烟治疗中的应用(参见：CN 1509174A)。
[0008]具体到本专利技术而言，
[0009]对于仲胺化合物，例如伐尼克兰或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物、组合物、制剂以及其他药物化合物而言，可能也会存在亚硝胺杂质含量超标的问题。
[0010]因此，也有必要对仲胺化合物，例如伐尼克兰或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物、组合物、制剂以及其他药物化合物中的亚硝胺杂质进行检测并加以控制。
[0011]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0012]针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的之一在于提供一种包含仲胺化合物的药物组合物。该药物组合物，通过在仲胺化合物或其组合物中加入药学上可接受的酸，能够有效抑制和减少亚硝胺杂质的生成，提高仲胺化合物或其组合物的稳定性，将亚硝胺杂质含量控制在较低水平，符合安全性要求。
[0013]本专利技术提供的一种药物组合物，它包括以下组分：仲胺化合物和药学上可接受的酸；其中，所述的仲胺化合物为下述化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者(指前述化合物或其药学上可接受的盐)的晶型或前述任一者(指前述化合物或其药学上可接受的盐)的溶剂合物：
[0014][0015][0016]进一步的，
[0017]在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的仲胺化合物为下述化合物与药学上可接受的酸所形成的盐、其晶型或溶剂合物：
[0018]序号中文名称序号中文名称1帕博西尼23伊马替尼2沙美特罗24氢氯噻嗪3培美曲塞25舍曲林4达比加群酯26阿替洛尔5米拉贝隆27安非他酮6替格瑞洛28帕罗西汀7维奈妥拉29磺胺甲恶唑8Simpinicline30哌甲酯9度洛西汀31苯佐那酯10沙丁胺醇32双氯芬酸11利匹韦林33依那普利12阿福拉纳34贝那普利13美托洛尔35羟氯喹14维兰特罗36氯喹15氟替卡松糠酸酯/维兰特罗37普萘洛尔
16沃诺拉赞38去甲替林17二甲双胍39奈比洛尔18福莫特罗40伐尼克兰19泊马度胺41奥扎莫德20西那卡塞42瑞博西林21奥希替尼43尼拉帕尼22帕唑帕尼
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；
[0019]优选地，
[0020]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，它包括以下组分：仲胺化合物和药学上可接受的酸；其中，所述的仲胺化合物为下述化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的晶型或前述任一者的溶剂合物：所述药物组合物的亚硝胺杂质含量不大于7.5ppm；序号中文名称序号中文名称1帕博西尼23伊马替尼2沙美特罗24氢氯噻嗪3培美曲塞25舍曲林4达比加群酯26阿替洛尔5米拉贝隆27安非他酮6替格瑞洛28帕罗西汀7维奈妥拉29磺胺甲恶唑8Simpinicline30哌甲酯9度洛西汀31苯佐那酯10沙丁胺醇32双氯芬酸11利匹韦林33依那普利12阿福拉纳34贝那普利13美托洛尔35羟氯喹14维兰特罗36氯喹15氟替卡松糠酸酯/维兰特罗37普萘洛尔16沃诺拉赞38去甲替林17二甲双胍39奈比洛尔18福莫特罗40伐尼克兰19泊马度胺41奥扎莫德20西那卡塞42瑞博西林21奥希替尼43尼拉帕尼22帕唑帕尼。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的仲胺化合物为下述化合物与药学上可接受的酸所形成的盐、其晶型或溶剂合物：
优选地，所述的仲胺化合物为下述化合物与药学上可接受的酸所形成的盐、其晶型或溶剂合物：帕博西尼、沙美特罗、达比加群酯、替格瑞洛、度洛西汀、沙丁胺醇、利匹韦林、美托洛尔、维兰特罗、氟替卡松糠酸酯/维兰特罗、沃诺拉赞、二甲双胍、福莫特罗、西那卡塞、奥希替尼、帕唑帕尼、伊马替尼、舍曲林、安非他酮、帕罗西汀、哌甲酯、依那普利、贝那普利、羟氯喹、氯喹、普萘洛尔、去甲替林、奈比洛尔、伐尼克兰、奥扎莫德、瑞博西林或尼拉帕尼；更优选地，所述的仲胺化合物为下述成盐化合物或其晶型、溶剂合物：盐酸帕博西尼、昔萘酸沙美特罗、甲磺酸达比加群酯、盐酸替格瑞洛、盐酸度洛西汀、硫酸沙丁胺醇、盐酸利匹韦林、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、三苯乙酸维兰特罗、三氟甲磺酸维兰特罗、富马酸沃诺拉赞、盐酸二甲双胍、富马酸福莫特罗、酒石酸福莫特罗、盐酸西那卡塞、甲磺酸奥希替尼、盐酸帕唑帕尼、甲磺酸伊马替尼、盐酸舍曲林、盐酸安非他酮、氢溴酸安非他酮、盐酸帕罗西汀、马来酸帕罗西汀、盐酸哌甲酯、马来酸依那普利、盐酸贝那普利、硫酸羟氯喹、磷酸氯喹、盐酸普萘洛尔、盐酸去甲替林、盐酸奈比洛尔、酒石酸伐尼克兰、盐酸伐尼克兰、盐酸奥扎莫德、琥珀酸瑞博西林、盐酸尼拉帕尼或甲苯磺酸尼拉帕尼。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的仲胺化合物为米拉贝隆；或，所述的仲胺化合物为酒石酸伐尼克兰；或，所述的仲胺化合物为盐酸伐尼克兰。4.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述仲胺化合物和所述药学上可接受的酸的摩尔比为1:(0.01～50)，例如，摩尔比为1:0.05～50、1:0.1～50、1:0.5～50、1:1～50、1:1.5～50、1:2～50、1:2.5～50、1:3～50、1:4～50、1:5～50、1:6～50、
1:7～50、1:8～50、1:9～50、1:10～50、1:15～50、1:20～50、1:25～50、1:30～50或1:40～50；优选地，仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:(1～20)(例如，摩尔比为1:2～15、1:3～15、1:4～15、1:5～10)；更优选地，仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:(2～10)。5.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括药学上可接受的辅料；优选地，所述药学上可接受的辅料包含下述辅料
①
～
⑦
中的一种或两种以上；
①
、稀释剂：所述的稀释剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、麦芽糊精、琼脂和瓜尔胶中的一种或两种以上；
②
、崩解剂：所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联维酮、部分预糊化淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、预胶化羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上；
③
、助流剂：所述的助流剂选自胶态二氧化硅、气相二氧化硅、胶态硅石、玉米淀粉、滑石粉、硅酸钙、硅酸镁、磷酸三钙和硅水凝胶中的一种或两种以上；
④
、润滑剂：所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、矿物油、麦芽、单硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁和月桂基硫酸钠中的一种或两种以上；
⑤
、包衣剂；优选地，所述的包衣剂为欧巴代包衣剂，例如：白、蓝、黄、红、绿或橙色欧巴代包衣剂；
⑥
、聚合物：所述的聚合物选自聚氧乙烯(包括低分子聚氧乙烯和高分子聚氧乙烯，其中的低分子聚氧乙烯也被称为聚乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇中的一种或两种以上，优选所述的聚合物为PEO N60K和聚乙二醇；
⑦
、抗氧化剂：所述的抗氧化剂选自丁羟甲苯、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠中的一种或两种以上，优选所述的抗氧化剂为丁羟甲苯；更优选地，所述药学上可接受的辅料包含上述辅料
①
～
⑤
中的一种或两种以上；再优选地，所述药学上可接受的辅料同时包含
①
～
④
或
①
～
⑤
；再优选地，所述药学上可接受的辅料满足以下条件中的一种或多种：(1)包含
①
、
④
和
⑥
；(2)包含
①
、
④
、
⑤
和
⑥
；(3)包含
①
、
④
、
⑤
、
⑥
和
⑦
；更优选地，所述药物组合物满足以下条件中的一种或多种：(1)所述仲胺化合物与所述稀释剂的重量比为1:(100～300)；优选为1:(150～250)；更优选为1:(184～195)；(2)所述仲胺化合物与所述崩解剂的重量比为1:(1～10)；优选为1:(2～6)；更优选为1:(3.5～4.5)；例如为1:4；(3)所述仲胺化合物与所述助流剂的重量比为1:(0.1～8)；优选为1:(0.2～5)；更优选
为1:(0.5～2.5)；最优选为1:(0.8～2)，例如1:0.8、1:1或1:2；(4)所述仲胺化合物与所述润滑剂的重量比为1:(0.1～8)；优选为1:(0.2～5)；更优选为1:(0.5～2.5)；最优选为1:(1～2)，例如1:1、1:1.4或1:2；(5)所述的稀释剂为微晶纤维素和无水磷酸氢钙；或，羟丙纤维素；(6)所述的崩解剂为部分预胶化淀粉；(7)所述的助流剂为胶态二氧化硅；和(8)所述的润滑剂为硬脂酸盐；优选为硬脂酸镁或硬脂酸钠。6.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂；所述固体制剂优选片剂，例如为素片或包衣片。7.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂。8.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的酸为固体酸或液体酸；优选地，当所述的药物组合物为固体制剂时，所述药学上可接受的酸为固体酸；当所述的药物组合物为液体制剂时，所述药学上可接受的酸为固体酸或液体酸；优选地，所述的固体酸选自酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯磺酸、草酸、三苯乙酸、1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸和3
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸中的一种或两种以上；所述的液体酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸和三氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，巴萨瓦拉杰，
申请(专利权)人：山东威智百科药业有限公司威智医药有限公司，
类型：发明
国别省市：