一种盐酸伊伐布雷定制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸伊伐布雷定制剂及其制备方法。所述盐酸伊伐布雷定制剂包括盐酸伊伐布雷定、环糊精、氯化物、药学上可接受的辅料。本发明专利技术通过包合技术，优选环糊精作为包合材料与盐酸伊伐布雷定形成包合物，增大了药物的溶解度，提高药物的溶出度，从而提高生物利用度，还在其中引入氯化物，不仅一定程度上提高了盐酸伊伐布雷定包合物的包封率和载药量，还使得制剂的有关物质含量低，稳定性高，利于长期储存。利于长期储存。利于长期储存。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸伊伐布雷定制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种盐酸伊伐布雷定制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸伊伐布雷定属于心脏起搏IF电流的选择性抑制，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。盐酸伊伐布雷定具有单纯的降低心率作用，用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。
[0003]伊伐布雷定稳定态的药物具有溶解度差的特点，为了提高晶型药物在制剂中的溶出度，现有技术常采用微粉化技术、固体分散技术、表面活性剂增溶技术、包合技术等。但是制剂在贮存中，药物容易转变为晶型，不但影响药物溶出，而且会造成杂质的增多，给临床用药带来隐患。另外，现有技术在辅料的选择大多都含有乳糖，一些患有半乳糖不耐受症、原发性肠乳糖酶缺乏或葡萄糖
‑
乳糖吸收不良的患者不得使用本品，导致受众人群减少。
[0004]中国专利CN101559228A公开了一种治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物，包含盐酸伊伐布雷定、阿托伐他汀钙、β
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环糊精和药学上可接受的辅料，其中盐酸伊伐布雷定与β
‑
环糊精的重量比为1:4
‑8‑
20，发现在治疗伴随高脂血症的稳定性心绞痛时具有良好的协同效应，对高脂血症具有良好的降血脂作用和血液流变学影响效应。
[0005]WO2015/001133A1公开了一种药物组合物，其包含一个内含物无定形形式的伊伐布雷定或其药学上可接受的盐的复合物未取代的β
‑
环糊精和药学上可接受的赋形剂，伊伐布雷定的与β
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环糊精的重量比为1:1
‑
1:2.5。另外还公开了通过溶解、蒸发溶剂制备上述组合物的方法。

技术实现思路

[0006]克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种溶出度高、稳定性高的盐酸伊伐布雷定制剂，通过环糊精包合技术解决了盐酸伊伐布雷定溶出度低的问题，提高了制剂的稳定性，降低杂质含量，提高药物安全性。
[0007]具体而言，本专利技术的技术方案如下：
[0008]本专利技术的第一个目的在于提供一种盐酸伊伐布雷定包合物，包括盐酸伊伐布雷定、环糊精、氯化物。
[0009]本专利技术的第二个目的在于提供上述盐酸伊伐布雷定包合物的制备方法，具体为：在5℃
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10℃温度下将环糊精配制成饱和溶液，加入用乙醇溶解的盐酸伊伐布雷定，混合，5℃
‑
10℃下搅拌0.5
‑
1.5h，加入氯化物，15℃
‑
25℃下搅拌0.5
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1.5h，冷却，浓缩，洗涤，干燥，即得。
[0010]本专利技术的第三个目的在于提供一种包括盐酸伊伐布雷定制剂，包括盐酸伊伐布雷定、环糊精、氯化物、药学上可接受的辅料，也就是由上述制备的盐酸伊伐布雷定包合物和
药学上可接受的辅料制备的盐酸伊伐布雷定制剂。
[0011]进一步的，所述盐酸伊伐布雷定制剂包括但不限于颗粒剂、合剂、片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、散剂、糖浆剂、微囊剂、膏剂，优选为片剂、胶囊剂。
[0012]进一步的，所述盐酸伊伐布雷定为α
‑
晶型、β
‑
晶型、βd
‑
晶型、y
‑
晶型、ε晶型、s晶型、无定形盐酸伊伐布雷定。
[0013]进一步的，所述环糊精为α
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环糊精、β
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环糊精、γ
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环糊精、羟丙基
‑
β
‑
环糊精、甲基
‑
β
‑
环糊精中的一种。
[0014]优选的，所述环糊精为α
‑
环糊精、羟丙基
‑
β
‑
环糊精、甲基
‑
β
‑
环糊精中的一种。
[0015]热分析发现盐酸伊伐布雷定会在185℃
‑
210℃之间会产生吸收峰，而药物与环糊精包合后，其结晶程度会大大减低或消失，吸收峰消失，专利技术人通过DSC法鉴定包合物的物相，经过大量实验验证发现α
‑
晶型、β
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晶型、βd
‑
晶型、y
‑
晶型、ε晶型、s晶型、无定形盐酸伊伐布雷定与α
‑
环糊精、羟丙基
‑
β
‑
环糊精、甲基
‑
β
‑
环糊精包合后，吸收峰消失，证明包合成功，可以形成优质的包合物。
[0016]进一步的，所述氯化物为氯化钠或/和氯化钾。专利技术人意外的发现，在包合过程中，加入适量氯化物，不仅在一定程度上能够提高包封率，重要的是，能够明显提高制剂的稳定性，有效防止盐酸伊伐布雷定降解形成杂质，提高盐酸伊伐布雷定制剂的品质。
[0017]具体的，所述盐酸伊伐布雷定与环糊精的重量份比为1:0.5
‑
1。
[0018]具体的，所述盐酸伊伐布雷定与氯化物的重量份比为1:0.1
‑
0.2。
[0019]进一步的，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、润湿剂、矫味剂、稳定剂、pH调节剂中的多种。
[0020]具体的，所述填充剂选自糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、碳酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙中的一种或多种，优选为微晶纤维素、甘露醇。基于现有技术辅料中大多都含有大量乳糖，一些患有半乳糖不耐受症、原发性肠乳糖酶缺乏或葡萄糖
‑
乳糖吸收不良的患者不能使用本品导致受众人群减少的考虑，本专利技术尝试替换了填充剂，意外的发现甘露醇与微晶纤维素不仅可以完全替代辅料中的乳糖，其在重量比为1:1的条件下还能在一定程度上具有提高盐酸伊伐布雷定的溶出的效果。
[0021]本专利技术的第四个目的在于提供一种制备上述盐酸伊伐布雷定制剂的方法：盐酸伊伐布雷定包合物中，加入药学上可接受的辅料，根据剂型及剂型所需的制备工艺制得。
[0022]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0023](1)本专利技术通过包合技术，优选α
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环糊精、羟丙基
‑
β
‑
环糊精、甲基
‑
β
‑
环糊精这种具有空穴结构的环状化合物作为主体，盐酸伊伐布雷定作为客体，通过范德华力形成包合物，并优选主客体比例，增大了药物的溶解度，提高药物的溶出度，从而提高生物利用度。
[0024](2)本专利技术通过在包合技术中引入氯化物，并控制比例，不仅一定程度上提高了盐酸伊伐布雷定包合物的包封率和载药量，为进一步制备制剂打下良好的基础，还能够防止盐酸伊伐布雷定的降解，使得制剂的有关物质含量低，稳定性高，利于长期储存，延长保质期。
[0025](3)本专利技术通过优选辅料，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸伊伐布雷定制剂，其特征在于，包括盐酸伊伐布雷定、环糊精、氯化物、药学上可接受的辅料。2.根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定制剂，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定为α
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晶型、β
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晶型、βd
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晶型、y
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晶型、ε晶型、s晶型、无定形盐酸伊伐布雷定。3.根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定制剂，其特征在于，所述环糊精为α
‑
环糊精、β
‑
环糊精、γ
‑
环糊精、羟丙基
‑
β
‑
环糊精、甲基
‑
β
‑
环糊精中的一种。4.根据权利要求3所述的盐酸伊伐布雷定制剂，其特征在于，所述环糊精为α
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环糊精、羟丙基
‑
β
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环糊精、甲基
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β
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环糊精中的一种。5.根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定制剂，其特征在于，所述氯化物为氯化钠或/和氯化钾。6.根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定制剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦小飞，
申请(专利权)人：郑州大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：