一类具有PCSK9抑制活性的化合物的医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一类具有PCSK9抑制活性的化合物的医药用途，本发明专利技术如下式

【技术实现步骤摘要】
一类具有PCSK9抑制活性的化合物的医药用途


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类具有PCSK9抑制活性的化合物的用途。

技术介绍

[0002]肥胖、高血脂症、动脉粥样硬化等代谢性疾病以及以多种代谢组分异常升高为标志的代谢综合征是现代社会中的高发性重大疾病，严重威胁人类健康。高血脂症是指由于人体脂质吸收、转运、代谢等生理过程的异常导致血浆中一种或者多种脂质水平高于正常水平的病理状态，其表现为血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL
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C)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL
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C)水平过高或者高密度脂蛋白胆固醇(HDL
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C)水平过低。高血脂症与脑梗塞、动脉粥样硬化、冠心病、中风、心绞痛、心肌梗死、肝脏脂肪变性有密切关联，其中高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心脏病等心脑血管疾病的主要诱因之一，且肥胖、糖尿病等疾病通常伴随着高血脂症同时发生。血液中的胆固醇水平对于高血脂症有重要的影响，大多数的血浆胆固醇是以LDL的形式进行转运、利用和代谢。目前普遍共识认为偏高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL
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C)可以诱导和促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展。肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)是血液中胆固醇清除代谢的主要途径，约占总胆固醇清除量的65
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70％(Arterioscler.Thromb Vasc.Biol.2009,29,431)。
[0003]前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/克欣型9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)属于前蛋白转化酶(proprotein convertases)家族。成熟的PCSK9主要由三个结构域组成，包括前结构域(prodomain)、催化结构域(catalytic domain)、C端结构域(C
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terminal domain)(Nat.Struct.Mol.Biol.2007,14,413)。与其家族成员相似，PCSK9是一种分泌型丝氨酸蛋白酶。目前为止被确认的PCSK9的底物为其本身，在内质网中PCSK9发生一次自身催化的切断过程，将其前结构域与催化结构域切断，脱落的前结构域与催化结构域以氢键形式结合组成成熟蛋白(Nat.Struct.Biol.2003,10,520)。成熟的PCSK9主要表达于肝脏细胞并分泌进入血液，在小肠、肾脏与发育中的神经系统中亦有少量分布。2003年，PCSK9首次被Seidah等人作为影响肝再生功能和神经元分化的重要蛋白而报道，并被命名为神经元凋亡调节蛋白酶1(NARC1)(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2003,100,928)。随后，Abifadel等人报道了携带有突变的PCSK9基因的人群会患有家族遗传性高胆固醇血症(FH)，这一突变PCSK9被确认为是除LDLR和载脂蛋白apoB(主要构成低密度脂蛋白)以外，第三个能引起家族遗传性高胆固醇血症的突变基因(Nat.Genet.2003,34,154)。Maxwell等发现，在实验动物中PCSK9过度表达可引起LDLR水平下降、血清中LDL
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C水平升高(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005,102,2069)。因此，PCSK9在人体内的主要生理功能被认为是降解LDLR、参与血浆胆固醇水平的调控。
[0004]机制研究表明，在肝细胞中表达的PCSK9并不影响LDLR mRNA水平，血液中PCSK9通过蛋白
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蛋白相互作用(PPI)与肝细胞表面的LDLR直接结合，介导LDLR进入肝细胞降解，从而影响LDL在肝细胞表面的清除过程，导致体液中LDL
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C和总胆固醇水平升高。因此，PCSK9抑制剂理论上可以维持肝细胞表面LDLR数量、提高LDL的血浆清除率，达到降低血浆胆固醇
的效果。2006年，Hobbs等人发现在约3％的非裔美国人身上PCSK9发生功能缺失型突变，突变携带者体内胆固醇水平降低30％，患动脉粥样硬化性心脏病的风险降低80
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90％，这从流行病学角度印证了PCSK9在调节血浆胆固醇代谢和预防动脉粥样硬化性心脏病方面的重要作用(N.Engl.J.Med.2006,354,1264)，同时表明抑制PCSK9介导的LDLR降解可作为一种安全有效的降低胆固醇的新手段。因此，通过抑制PCSK9的功能来开发降血脂药物成为最具潜力的新药研发策略。
[0005]目前，众多制药公司竞相投入到PCSK9抑制剂研发中，推出了众多的单克隆抗体(monoclonal antibody,mAb)、寡核苷酸(small interfering RNA,siRNA/Antisense oligonucleotide,ASO)、融合蛋白、多肽等大分子实体。在PCSK9单抗领域，Amgen研发的Evolocumab、Sanofi与Regeneron联合研发的Alirocumab处于领先地位，二者已经在2016年被FDA批准上市。三期临床实验数据显示，Evolocumab和Alirocumab疗效显著，在大样本量的高胆固醇血症患者中降低血液胆固醇含量平均达60％以上，均达到了主要疗效终点。在siRNA类PCSK9抑制剂领域，Novartis与Alnylam联合研发的ALN
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60212也在2021在欧盟获批上市。临床数据显示，给药后30至60天观察到LDL
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C平均降低48
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51％，LDL
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C水平降低53％。此外，Eli Lily、Roche、AstraZeneca等国际制药公司均有生物制品类PCSK9抑制剂在研。在中国，康方生物和东瑞制药联合研发的Ebronucimab、信达生物研发的IBI306、君实生物研发的JS002等抗体药物也已经处于临床试验阶段。
[0006]上述PCSK9抑制剂均是生物类药物，存在不少固有缺陷。经注射给药的单抗类药物有可能诱导机体产生药物抗体，从而降低药物疗效并增加副作用。单抗药物制备提纯过程复杂，因此售价非常高昂，且需要通过皮下注射给药，使用不便，对患者的依从性有较高要求。另外，上市的PCSK9单抗主要适用对象可能趋向“小众化”，主要包括他汀类药物耐药患者、使用足量他汀类药物后无法达到治疗指标的患者、严重高胆固醇血症(如家族性高胆固醇血症)患者及使用他汀类药物无法达到治疗效果的某些特定类型血脂异常(如高Lp(a)血症)患者等，而对大多数处于潜伏发展期尚无明显症状但体内血脂水平偏高的患者而言，通过注射单克隆抗体等生物制品类药物来预防心血管疾病未必是首选。因此。有必要开发易于制备、使用方便、口服有效的小分子类PCSK9抑制剂更好地满足患者临床需求。
[0007]目前，PCSK9小分子抑制剂研发已受到广泛关注，数家制药企业申请了PCSK9小分子抑制剂专利，如WO2011051961(Cadila Hea本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下式
Ⅰ‑Ⅳ
任一所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物在制备PCSK9抑制剂中的用途：2.权利要求1所述的式
Ⅰ‑Ⅳ
任一化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物在制备预防和/或治疗高血脂症及相关代谢性疾病药物中的用途。3.据权利要求1或2任一所述的用途，其特征在于，所述式
Ⅰ‑Ⅳ
化合物可作为药用盐使用，该盐包括所述化合物与金属离子或药学上可接受的胺或铵离子形成的盐。4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述式Ⅳ化合物可以以其立体异构体的形式使用。5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述式
Ⅰ‑Ⅳ
化合物中与碳原子直接相连的氢原子可以独立地被氘原子所取代。6.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述高血脂症及相关代谢性...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁浩亮，孙宏斌，孙恒之，戴量，温小安，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：