一叶秋碱在制备治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种一叶秋碱在制备治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物中的应用，发现了一叶秋碱在治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏这类生殖方面疾病中的重要作用。本发明专利技术发现一叶秋碱可以显著促进小鼠卵巢原始卵泡的激活和发育，在随后的体内发育中可以继续发育到有腔的成熟卵泡直至排卵，表明一叶秋碱可以显著促进小卵泡的发育直至排卵，这种作用是通过激活ERK及mTORC1信号通路实现的。本发明专利技术还用透明质酸为溶剂向老年小鼠卵巢中注射一叶秋碱，证实一叶秋碱处理可以显著促进老年小鼠初级卵泡向更高阶卵泡发育。本发明专利技术还发现一叶秋碱可以显著促进人类卵泡的生长，这提示一叶秋碱可以用于治疗或改善早发性卵巢功能不全等病症。巢功能不全等病症。巢功能不全等病症。

【技术实现步骤摘要】
一叶秋碱在制备治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药以及药物应用
，尤其涉及一种一叶秋碱在制备治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物中的应用。

技术介绍

[0002]随着社会的快速发展，人们因生活方式及生育年龄的改变而引起的不孕不育愈来愈严重。据统计，大约1％的育龄女性是由于早发性卵巢功能不全导致不育。早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)，即卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指女性在40岁之前卵巢生理活动衰退的临床综合征，POI的发病率占成年女性的1
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4％。POI分为原发和继发性。原发性POI临床表现为没有月经和不育；继发性POI临床表现为原来有正常的月经，但过早闭经、不育。无论哪种POI，都有绝经前后症状，如过早老化、骨质疏松、肥胖等，使患者未老先衰，给身心健康带来极大痛苦。近年来研究发现POI临床表现复杂、病因复杂、异质性强且缺乏有效治疗，所以对于POI治疗的临床应用方面尚处于起步阶段，仍面临诸多困难。
[0003]虽然现在依赖于促性腺激素的IVF治疗已经成为了程序化的辅助生殖技术来帮助女性患者生育，但是对于一些卵巢响应匮乏(poor ovarian response,POR)的病人，如POI病患来说，她们的卵巢中只有对促性腺激素不起反映的小卵泡，注射促性腺激素无法得到或只能获得非常少量的有腔卵泡，这相对于正常卵巢响应的女性所产生的20到30个有腔卵泡的差距是非常大的，这个结果也就导致了这些病人无法通过常规的IVF达到生育的目的。因而，系统研究小卵泡的激活和生长对治疗POR及POI引发的不孕不育具有重要意义。但在原始卵泡激活领域的临床探究几乎空白。本申请的专利技术人于2008年发表的Science文章提出PTEN
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PI3K控制小卵泡激活的假说，以此为理论基础，2013年斯坦福大学薛人望教授设计了卵泡体外激活技术(In vitro activation,IVA)实现了治疗POI不孕问题的零突破。该技术利用腹腔镜手术取出POI患者的部分卵巢并玻璃化冷冻保存。对卵巢块进行复苏后把这些卵巢块修剪为更小的立方体以阻断Hippo信号通路；同时在培养中添加PTEN抑制剂及PI3K激动剂以激活PI3K
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Akt信号通路，随后这些培养过的卵巢块会移植回POI患者的输卵管膜下以等待卵泡生长发育。待卵巢块中的卵泡发育到有腔卵泡阶段就可以取卵进行常规的IVF辅助生殖，通过这个IVA技术实现了POI病人的生育。IVA技术在临床试验应用的开展为POI患者生育带来曙光，为临床治疗POI生育提供了崭新的思路。
[0004]然而，由于在这种IVA技术中使用的PTEN抑制剂及PI3K不是FDA批准的安全药物，所以使用这些试剂处理卵巢组织存在高度致癌风险。同时，该项技术在使用时缺乏对不同POI患者个体差异的考虑，用同一种药物激活原始卵泡的治疗方法很可能导致PI3K下游分子的负反馈，从而导致原始卵泡的激活效果不理想。目前这种IVA技术的成功率只有15％左右，还远远的不能满足临床需求。
[0005]因此，探索治疗POI及POR的新的安全有效的药物尤为重要，现有技术还有待于改
进和发展。

技术实现思路

[0006]鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种一叶秋碱在制备治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物中的应用，旨在解决现有技术缺少安全有效的用于治疗POI及POR药物的问题。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种一叶秋碱在制备治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物中的应用。
[0009]所述的应用，其中，所述一叶秋碱通过促进卵巢原始卵泡的激活和发育治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏。
[0010]所述的应用，其中，所述一叶秋碱通过激活ERK及mTORC1信号通路实现促进卵巢原始卵泡的激活和发育。
[0011]所述的应用，其中，所述治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物包括药学上可接受的载体。
[0012]所述的应用，其中，所述治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物以透明质酸作为溶剂。
[0013]有益效果：本专利技术提供了一种一叶秋碱在制备治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物中的应用，发现了一种国家食品药品监督管理局批准的药物一叶秋碱在治疗早发性卵巢功能不全(POI)及卵巢响应匮乏(POR)这类生殖方面疾病中的重要作用。本专利技术通过研究发现，一叶秋碱可以显著促进小鼠卵巢原始卵泡的激活和发育，并且在随后的体内发育中可以继续发育到有腔的成熟卵泡直至排卵，这表明一叶秋碱可以显著促进小卵泡的作用直至排卵，并且这种作用是通过激活ERK及mTORC1信号通路实现的。同时，本专利技术还用透明质酸为溶剂向老年小鼠卵巢中注射一叶秋碱，证实一叶秋碱处理可以显著促进老年小鼠初级卵泡向更高阶卵泡发育，这给治疗早发性卵巢功能不全及卵巢衰老等疾病提供了新的证据。本专利技术还依托医院取得人类卵巢组织进行验证，发现一叶秋碱促进了原始和初级卵泡的发育和卵泡的存活，这提示一叶秋碱可以用于治疗或改善早发性卵巢功能不全等病症，给POI患者带来福音，并且对于女性生育力保存也存在一定积极作用。
附图说明
[0014]图1为已发表文献中提供的IVA示意流程图。
[0015]图2为本专利技术实施例提供的一叶秋碱在体外促进卵泡激活和发育的结果示意图。
[0016]图3为本专利技术实施例提供的体外一叶秋碱处理促进小鼠卵巢和卵泡的体内发育的结果示意图。
[0017]图4为本专利技术实施例提供的一叶秋碱激活ERK、mTORC1和PI3K信号通路的结果示意图。
[0018]图5为本专利技术实施例提供的一叶秋碱促进老年小鼠次级卵泡和有腔卵泡发育的结果示意图。
[0019]图6为本专利技术实施例提供的一叶秋碱促进人类卵巢皮质组织中卵泡的发育和存活的结果示意图。
具体实施方式
[0020]本专利技术提供一叶秋碱在制备治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物中的应用，为使本专利技术的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本专利技术进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0021]尽管基于2008年专利技术人提出的原始卵泡激活PTEN
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PI3K假说的卵泡体外激活技术(In vitro activation,IVA)已经实现了治疗POI病人不孕问题的零突破，但是由于这种IVA技术在应用中使用PTEN的抑制剂及PI3K的激动剂处理卵巢组织从而达到激活PI3K信号通路进而激活卵泡的目的，这些抑制剂或激动剂并不是安全的药物，用这些试剂处理卵巢组织存在致癌风险。同时，该项技术在使用时缺乏对不同POI患者个体差异的考虑，用同一种药物激活原始卵泡的治疗方法很可能导致PI3K下游分子的负反馈，从而导致原始卵泡的激活效果不理想。图1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种一叶秋碱在制备治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述一叶秋碱通过促进卵巢原始卵泡的激活和发育治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述一叶秋碱通过激活ERK及mTOR...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵瑜，刘奎，
申请(专利权)人：香港大学深圳医院，
类型：发明
国别省市：