用于防止或治疗病毒感染的组织蛋白酶抑制剂制造技术

提供了用于在动物中治疗或预防病毒性疾病的组织蛋白酶抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，以及其组合。以及其组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于防止或治疗病毒感染的组织蛋白酶抑制剂
[0001]共同研究协议各方名称
[0002]本文所述的专利技术是在2015年10月22日签署的葛兰素史克有限责任公司(GlaxoSmithKline LLC，GSK)与美国陆军传染病医学研究所(United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases，USAMRIID)之间的合作研究开发协议(Collaboration Research and Development Agreement，CRADA)，以及在2018年12月21日签署的GSK与USAMRIID之间的合作研究开发协议(CRADA)的主题。
[0003]本专利技术是根据美国陆军传染病医学研究所(美国陆军医学研究与开发司令部(United States Army Medical Research and Development Command)的下属司令部)授予的W81XWH
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0019和W81XWH
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0083在政府的支持下完成的。政府具有本专利技术的某些权利。
[0004]序列表
[0005]随此提交的2021年3月26日创建的标题为PU66782WO_SEQ_LIST_ST25且大小为2KB的序列表据此以引用的方式全文并入本文。


[0006]本专利技术涉及用于防止和/或治疗由病毒引起的病毒性疾病的某些组织蛋白酶抑制剂化合物、方法和药物组合物。还公开了用于制备这种化合物的方法和使用化合物的方法。特别地，公开了尤其由冠状病毒科(Coronaviridae)和丝状病毒科(Filoviridae)病毒引起的病毒性疾病的治疗和预防。

技术介绍

[0007]每年病毒在世界各地造成数百万人死亡(参见例如Fact Sheets on HIV/AIDS,Hepatitis C Virus,and Influenza,World Health Organization)。由病毒感染引起的疾病是众多且多样的，引起疾病的病毒的结构、大小、基因组和感染周期也是如此；这些事实往往复杂化和割裂该领域的研究工作。病毒是通过对几种特征(包括病毒基因组的类型)进行评价来分类的。病毒基因组可由DNA或RNA组成，可以是双链或单链(其可进一步为正义、反义、或双义)，并且可由于大小和基因组结构而有很大差异。
[0008]作为一个实例，埃博拉出血热是由五种不同的埃博拉病毒(Ebola viruses)中的一种引起的疾病。其中四种毒株可引起人类和动物的危重疾患。第五种赖斯顿病毒(Reston virus)已在一些动物中引起疾患，但在人类中没有。埃博拉病毒性疾病的病死率高达90％，它是一种严重急性病毒性疾患，通常以突发的发热、极度虚弱、肌肉痛、头痛、恶心和咽喉痛为特征。这之后是呕吐、痢疾、肾脏和肝脏功能受损，并且在一些情况下内出血与外出血。实验室检查结果常常包括较低的白细胞和血小板计数以及升高的肝酶。这样的症状通常发生在初发感染后的2至21天之间。
[0009]2014年，在西非发生了埃博拉有史以来最大规模的爆发，导致超过28,000例病例，一年后才消退。参见Warren等人,Nature第531卷,第381
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389页(2016)。在这次爆发期间获
得埃博拉的人中有五分之二死亡。此外，显著缺乏经市场批准专门针对埃博拉病毒的药物。相反，绝大多数治疗局限于简单的姑息护理。参见Centers for Disease Control and Prevention,website,Ebola Outbreaks,2014.https://www.cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/2014
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west
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africa/。
[0010]2018年，又爆发了一次埃博拉，这次是在刚果民主共和国东部(Eastern Democratic Republic of Congo，DRC)，蔓延到了乌干达(Ebola)，目前仍持续存在。截至2019年7月，第二次埃博拉大爆发已导致2592例确诊病例和1743例死亡。
[0011]从2014年底到2016年，称为寨卡病毒(Zika virus)的原先休眠和/或轻型的蚊媒病毒在巴西爆发，在一年内就传播到了拉丁美洲和加勒比地区的几乎每个国家，这些地方是蚊种埃及伊蚊(Aedes aegypti)的栖息之地。寨卡病毒感染通常在受感染的人中产生轻型或无症状型疾病，但有些病例在感染寨卡病毒后导致格林
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巴利综合征(一种罕见的神经障碍)的报告有所增加，并且产生持久的影响。更为麻烦的是，2015年，巴西向WHO报告称，在某些情况下，特别是在妊娠期间感染寨卡病毒的母亲分娩出的婴儿中，寨卡与隐匿和麻烦的不良后果有关。所观察到的不良后果为脑过小和严重脑部异常。到2016年初，WHO报告称，寨卡与脑过小病例和其他神经障碍之间的联系是国际关注的突发公共卫生事件(Public Health Emergency of International Concern)，并得出的结论是，科学共识支持寨卡病毒是寨卡爆发的国家中所报告的脑过小和格林
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巴利综合征障碍的病因(进一步讨论参见https://www.who.int/emergencies/zika
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virus/articles/one
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year
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outbreak/en/index1.html)。截至2018年7月，已有86个国家报告了寨卡病毒感染，但针对该病毒或其相关联的神经疾病没有已知的治疗(https://www.who.int/news
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room/fact
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sheets/detail/zika
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virus)。
[0012]在过去20
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30年内，高度接触传染性、高度致病性冠状病毒感染的出现也导致了多重全球健康危机。2003年，出现了多国爆发的病因不明的非典型肺炎，并且称为严重急性呼吸综合征(SARS)。SARS与新的冠状病毒株有关(https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5214a1.htm)，并最终命名为SARS
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CoV。29个国家报告称，SARS
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CoV导致8,098人感染和774人死亡(https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5249a2.htm)。
[0013]2012年9月，沙特阿拉伯(Saudi Arabia)报告了一例严重呼吸道疾患的患者。该疾病被确定为新的冠状病毒的严重并发症。往回追溯，据确定，首例疾病(后来命名为中东呼吸综合征(MERS))于2012年4月发生在约旦(Jordan)，并且造成ME本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在有此需要的受试者中治疗或预防病毒性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X选自N或CR2；并且R1和R2各自独立地选自
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H或
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(C1‑
C8)烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是
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(C1‑
C8)烷基。3.根据权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中R2是H。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中R1是
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CH3，并且R2是H。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是：或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的用于在有此需要的受试者中治疗或预防病毒性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐。7.一种用于在有此需要的受试者中治疗或预防病毒性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的第一治疗剂，所述第一治疗剂是根据权利要求6所述的化合物，并且向所述受试者给药治疗有效量的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂不同于根据权利要求6所述的化合物。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二治疗剂是阻断病毒进入所述受试者的细胞的药剂。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二治疗剂是如通过调节病毒蛋白而直接作
用于病毒的药剂。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二治疗剂是通过调节所述受试者中除组织蛋白酶以外的蛋白质、受体或靶标来抑制病毒的药剂。11.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二治疗剂是调节跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的药剂。12.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二治疗剂调节所述受试者中的受体。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述受试者中的受体是血管紧张素转化酶2(ACE 2)抑制剂。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述调节TMPRSS2的第二治疗剂是卡莫司他(FOY
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305)、萘莫司他、或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二治疗剂是充当免疫调节剂并且防止或改善所述受试者中的细胞因子风暴的药剂。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述充当免疫调节剂的第二治疗剂是4
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氨基喹啉化合物或8
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氨基喹啉化合物、或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述充当免疫调节剂的第二治疗剂是氯喹、羟氯喹、他非诺喹、伯氨喹或其治疗上可接受的盐。18.根据权利要求1
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17所述的方法，其中所述受试者是动物。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者是人类。20.根据权利要求1
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19所述的方法，其中所述病毒性疾病由负链RNA病毒或正链RNA病毒引起。21.根据权利要求1
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19所述的方法，其中所述病毒性疾病由选自小核糖核酸病毒科、黄病毒科、丝状病毒科和冠状病毒科的病毒引起。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒性疾病由冠状病毒科的病毒引起。23.根据权利要求21中任一项所述的方法，其中所述病毒性疾病由黄病毒科的病毒引起。24.根据权利要求21中任一项所述的方法，其中所述病毒性疾病由丝状病毒科的病毒引起。25.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒性疾病由以下引起：脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒(口蹄疫病毒(FMDV))、流感病毒(甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、禽流感病毒)、黄病毒、肝炎病毒(甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒)、冠状病毒(SARS
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CoV、SARS
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CoV
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2、造成中东呼吸综合征(MERS)的冠状病毒)、埃博拉病毒、马尔堡病毒、尼帕病毒(NiV)、亨德拉病毒、沙粒病毒、裂谷热病毒、黄热病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、西尼罗病毒、登革热病毒、爱知病毒、肠道病毒、风疹病毒、泰勒氏鼠脑脊髓炎病毒(TMEV)、埃可病毒、或人类免疫缺陷病毒(HIV)。26.根据权利要求22所述的方法，其中所述病毒是冠状病毒。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS
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CoV。28.根据权利要求26所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS
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CoV
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2。29.根据权利要求26所述的方法，其中所述病毒性疾病是COVID
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19。30.根据权利要求26所述的方法，其中所述病毒性疾病是严重急性呼吸综合症(SARS)。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述病毒性疾病是中东呼吸综合征(MERS)。32.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是埃博拉病毒。33.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是尼帕病毒(NiV)。34.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是寨卡病毒。35.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是亨德拉病毒。36.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是鼻病毒。37.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是柯萨奇病毒。38.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是流感病毒。39.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是肠道病毒，包括肠道病毒A71。40.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是爱知病毒。41.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是埃可病毒。42.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是肝炎病毒。43.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是呼吸道合胞病毒。44.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是胡宁病毒。45.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是裂谷热病毒。46.根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒是人类免疫缺陷病毒(HIV)。47.一种用于抗病毒疗法的以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X选自N或CR2；并且R1和R2各自独立地选自
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H或
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(C1‑
C8)烷基。48.一种用于抗病毒疗法的以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐。49.一种用于治疗或预防病毒性疾病的以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其用于抗病毒疗法，其中：X选自N或CR2；并且R1和R2各自独立地选自
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H或
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(C1‑
C8)烷基。50.根据权利要求49所述的用于治疗或预防病毒性疾病的化合物，其中R1是
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(...

【专利技术属性】
技术研发人员：CD凯恩，V索洛韦拉，S巴瓦里，AJ皮特，
申请(专利权)人：美国政府，由陆军部部长代表亨利M杰克逊军事医学促进基金会，
类型：发明
国别省市：