【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
【】本专利技术涉及新的3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮化合物或其药学上可接受的盐，其用作mek抑制剂且可用于治疗患者之异常细胞生长(诸如癌症)。本专利技术亦涉及含有所述化合物的药物组合物及使用所述化合物及所述组合物治疗有此需要的个体之异常细胞生长(诸如癌症)的方法。本专利技术亦涉及8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮的固体形式、含有该固体形式的药物组合物及使用该固体形式及其组合物治疗有此需要的个体之异常细胞生长(诸如癌症)的方法。
技术介绍
0、
技术介绍
1、mek激酶(促分裂原活化蛋白激酶激酶(mapkk))为ras-raf-mek-erk细胞存活路径的重要组分。ras路径系藉由生长因子、细胞激素及激素与其同族受体之结合而活化。然而，在癌细胞中，此路径经持续性活化且导致增加的癌细胞存活、细胞增生、血管生成及转移。显示路径持续性活化之肿瘤包括但不限于结肠、胰脏、乳房、脑、卵巢、肺和皮肤的肿瘤。ras之活化(由于上游信号转导或由于活化ras肿瘤基因中的点突变)导致raf激酶之磷酸化及活化，进而磷酸化及活化mek1和mek2(亦称为mapkk1和mapkk2)。mek1和mek2为双特异性激酶，其系藉由磷酸化及活化erk1/2激酶(亦称为map激酶)来活化erk1和erk2，其进一步磷酸化及调控涉及细胞存活及细胞凋亡之蛋白质(诸如mcl-1、bim和bad)的功能。因此，此经磷酸化介导的级联的活化导致
2、已知经常转移至脑的癌症(例如黑色素瘤和非小细胞肺癌)携带mapk路径活化之改变，诸如braf v600e和kras g12突变(cancer genome atlas n.,cell 2015；161:1681-96)。尽管活化突变可以不同的程度发生在典型的路径中，但是所述突变全部皆需要经由促分裂原/细胞外信号调控的激酶(mek)进行信号转导以增加增生及存活(schubbert s,shannon k,bollag g.之nat rev cancer.2007；7:295-308)。在恶性肿瘤及mek之中心和下游位置中常见的mapk路径活化亦使得mek抑制剂对颅内肿瘤治疗具有潜在的重要性。
3、血脑界面包含形成血脑屏障(bbb)之脑微血管内皮及形成血-csf屏障(bcsfb)之脉络丛上皮。血脑屏障(bbb)为高选择性生理、转运及代谢屏障，其分开cns及血液。bbb可阻止特定的药物进入脑组织且因此是许多经外周施用的药剂递送至cns的限制因素。许多分子靶向剂在中枢神经系统肿瘤中的功效受到穿越血脑屏障(bbb)的限制，该血脑屏障系由紧密接合连接之单层内皮细胞所组成，其充当保护脑的生理屏障。另外，这些内皮细胞表达多种外排转运蛋白，包括p-醣蛋白(p-gp)和乳癌抗性蛋白(bcrp)，已知它们使许多抗癌剂排除于脑外(ohtsuki和terasaki，2007,pharm res 24:1745-1758；agarwal等人，2011,pharm res 24:1745-1758)。与血脑屏障类似，血-csf屏障的功能是阻碍大多数血源性物质进入脑中的通路，同时选择性地允许特定物质进入脑中的通路且促进脑代谢物及代谢产物移入血液中。
4、因此，仍然需要用于治疗由mek介导的肿瘤的疗法，包括可穿透bbb和/或bcsfb且靶向cns中之肿瘤的疗法。
技术实现思路
0、【专利技术概述】
1、本文部分地提供式i及式ii的化合物和其药学上可接受的盐。此等化合物可抑制mek活性，从而实现生物学功能，且可有用于治疗患有mek相关肿瘤的个体。本文亦提供8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮之固体形式。亦提供包含根据本文所述之式中任一者的化合物和其药学上可接受的盐的药物组合物及药物，其可用于单独地或以与附加的抗癌疗法之组合的形式治疗患有mek相关肿瘤的个体。本文亦提供用于制备根据本文所述之式中任一者的化合物、药学上可接受的盐及药物组合物和其药学上可接受的盐的方法，以及前述之使用方法。提供此专利技术概述而以简化形式介绍专利技术构思的选择，所述专利技术构思进一步描述于下文的详细说明中。此专利技术概述不意欲识别所要求保护之主题的关键特征或基本特征，亦不意欲独立地用作确定所要求保护之主题范围的辅助。
2、根据本专利技术的实施方案，本文提供式i的化合物
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中：
5、r1为h、br、c1-c6烷基或苯基；
6、r2为h、卤素或ch3-；
7、r3为h、羟基c1-c6烷基-、羟基c1-c6烷氧基-、c1-c6烷氧基、氟代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基或(c3-c6环烷基)c1-c6烷氧基-；且
8、r4为经1、2或3个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷硫基、氟代c1-c6烷硫基、氟代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氟代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基和c1-c6烷基-c(＝o)-。
9、本文亦提供式ii的化合物
10、
11、或其药学上可接受的盐，其中：
12、r1为h、br、c1-c6烷基或苯基；
13、r2为h、卤素或ch3-；
14、r3为h、羟基c1-c6烷基-、羟基c1-c6烷氧基-、c1-c6烷氧基、氟代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基或(c3-c6环烷基)c1-c6烷氧基-；且
15、ra和rb独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷硫基、氟代c1-c6烷硫基、氟代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氟代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基和c1-c6烷基-c(＝o)-。
16、在一个实施方案中，本文提供8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮之固体形式。
17、在一个实施方案中，本文提供包含根据本文所述之式中任一者的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载剂和/或赋形剂。
18、在一个实施方案中，本文提供治疗方法及用途，其包括对个体施用根据本文所述之式中任一者的化合物或其药学上可接受的盐。
19、在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为CH3-。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为羟基C1-C6烷基-。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为经1或2个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟代C1-C6烷硫基、氟代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C6烷基-C(＝O)-。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为经1或2个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素和C1-C6烷硫基。
8.式II的化合物或其药学上可接受的盐：
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为卤素
10.根据权利要求8或9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或氟代C1-C6烷氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
12.化合物，其为具有以下结构之8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2H,7H)-二酮：
13.化合物，其为具有以下结构之8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2H,7H)-二酮：
14.晶体，其包含8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2H,7H)-二酮。
15.结晶无水8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2H,7H)-二酮形式1。
16.根据权利要求15所述的结晶无水8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2H,7H)-二酮形式1，其特征在于具有在5.0、8.7、9.3、10.8、14.5、15.3、18.8和20.5°2θ(±0.2°2θ)处的PXRD峰。
17.结晶无水8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2H,7H)-二酮形式2。
18.根据权利要求17所述的结晶无水8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2H,7H)-二酮形式2，其具有包含在7.1、9.4、12.4、12.8、14.3、15.6、16.4、17.4、18.5、18.9、19.5、19.9、21.1、21.4、23.2、23.7、24.8、25.6、27.6、30.3、33.2、33.5和37.5°2θ(±0.2°2θ)处的特征峰的PXRD图谱。
19.结晶一水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2H,7H)-二酮形式3。
20.根据权利要求19所述的结晶一水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2H,7H)-二酮形式3，其特征在于具有在13.7、18.0和18.3°2θ(±0.2°2θ)处的PXRD峰。
21.无定形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2H,7H)-二酮形式4。
22.药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
23.治疗MEK相关肿瘤的方法，其包括对有此需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述肿瘤具有选自V600E、V600K、V600D、V600R和V600S的BRAF V600突变。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述肿瘤具有BRAF V600E突变...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为h。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为h。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为ch3-。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为羟基c1-c6烷基-。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为经1或2个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷硫基、氟代c1-c6烷硫基、氟代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氟代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基和c1-c6烷基-c(＝o)-。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为经1或2个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素和c1-c6烷硫基。
8.式ii的化合物或其药学上可接受的盐：
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra为卤素。
10.根据权利要求8或9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rb为卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷硫基或氟代c1-c6烷氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
12.化合物，其为具有以下结构之8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮：
13.化合物，其为具有以下结构之8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮：
14.晶体，其包含8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮。
15.结晶无水8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮形式1。
16.根据权利要求15所述的结晶无水8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮形式1，其特征在于具有在5.0、8.7、9.3、10.8、14.5、15.3、18.8和20.5°2θ(±0.2°2θ)处的pxrd峰。
17.结晶无水8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮形式2。
18.根据权利要求17所述的结晶无水8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮形式2，其具有包含在7.1、9.4、12.4、12.8、14.3、15.6、16.4、17.4、18.5、18.9、19.5、19.9、21.1、21.4、23.2、23.7、24.8、25.6、27.6、30.3、33.2、33.5和37.5°2θ(±0.2°2θ)处的特征峰的pxrd图谱。
19.结晶一水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮形式3。
20.根据权利要求19所述的结晶一水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮形式3，其特征在于具有在13.7、18.0和18.3°2θ(±0.2°2θ)处的pxrd峰。
21.无定形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮形式4。
22.药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
23.治疗mek相关肿瘤的方法，其包括对有此需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述肿瘤具有选自v600e、v600k、v600d、v600r和v600s的braf v600突变。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述肿瘤具有braf v600e突变。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·阿伦，J·F·布莱克，S·T·布兰奇，M·L·博伊斯，W·D·克拉克，C·J·考德里，J·R·达尔克，P·M·德尔纳巴尔布尔，A·A·凯乐姆，E·M·克纳普，D·A·莫雷诺，J·M·奥利里，L·任，F·E·维特科斯，J·L·富尔顿，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。