【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本披露涉及长效重组人生长激素用于治疗生长激素相关障碍的用途，这些障碍诸如为生长激素缺乏症和小于胎龄儿中所见的生长障碍、特纳(turner)综合征和特发性矮小。
技术介绍
1、多肽易于在血液、肝脏或肾脏中变性或酶促降解。因此，多肽通常具有几个小时的短循环半衰期。由于它们的低稳定性，肽药物通常以持续的频率递送以便维持活性肽的有效血浆浓度。此外，由于肽药物通常通过输注而施用，因此肽药物的频繁注射对受试者造成相当大的不适。
2、不利的药代动力学诸如短的血清半衰期可能阻碍许多原本有前景的候选药物的药物开发。血清半衰期是分子的经验特征，并且对于每种新的潜在药物必须通过实验来确定。例如，对于较低分子量的多肽药物，由于成本或所需给药方案的频率，生理清除机制诸如肾滤过可能使药物的治疗水平难以维持。相反，在药物或其代谢物具有毒副作用的情况下，长的血清半衰期是不期望的。
3、因此，需要将延长治疗性多肽的半衰期同时维持其高药理学功效的技术。此类期望的肽药物还应当满足以下要求：血清稳定性增强、活性高、且注射到受试者体内时诱导不期望的免疫应答的概率低。本专利技术通过提供ctp修饰的肽解决了这种需要，这些肽具有延长的半衰期，同时维持高药理学功效，并且同时具有增强的血清稳定性、高活性和在受试者中诱导不期望的免疫应答的低概率。
技术实现思路
1、在本披露的一些实施例中，一种治疗有需要的受试者的生长激素缺乏症的方法包括i)以初始剂量水平向受试者施用包含seq id no:2的氨基酸序列的长效重
2、在本披露的一些实施例中，一种治疗有需要的受试者的生长激素缺乏症的方法包括i)以约0.66mg/kg体重/周的初始剂量水平向受试者施用包含seq id no:2的氨基酸序列的长效重组人生长激素(rhgh)；ii)在施用该长效rhgh后第3天至第4天对受试者中的igf-1水平进行至少两次测量，其中在间隔4至6周进行的两次连续测量中受试者的igf-1水平各自具有>+2的标准差分数(sds)；iii)以修改的剂量水平向该受试者施用该长效rhgh，其中该修改的剂量水平比该初始剂量水平低15％；iv)在施用该修改的剂量水平后至少4周对受试者中的igf-1水平进行至少一次测量，其中在施用该修改的剂量水平后至少4周的igf-1水平具有>+2的sds；以及v)以进一步修改的剂量水平向该受试者施用该长效rhgh，其中该进一步修改的剂量水平比该修改的剂量水平低15％。
3、在本披露的一些实施例中，一种治疗有需要的成人受试者的生长激素缺乏症的方法包括：i)以初始剂量水平向受试者施用包含seq id no:2的氨基酸序列的长效重组人生长激素(rhgh)；ii)对受试者的igf-1水平进行至少一次测量，其中该受试者的igf-1水平具有>+1.5或<-0.5的标准差分数(sds)；以及iii)以修改的剂量水平向该受试者施用该长效rhgh，其中当受试者的igf-1水平具有>+1.5的sds值时，该修改的剂量水平比该初始剂量水平低约0.5mg/周或约0.75mg/周，或者其中当该受试者的igf-1水平具有<-0.5的sds值时，该修改的剂量水平比该初始剂量水平高约1.0mg/周或约1.5mg/周。
4、在本披露的一些实施例中，一种治疗有需要的成人受试者的生长激素缺乏症的方法包括i)以约1mg/周至约5mg/周的初始剂量水平向受试者施用包含seq id no:2的氨基酸序列的长效重组人生长激素(rhgh)；ii)在施用该长效rhgh后第3天至第4天对受试者中的igf-1水平进行至少一次测量，其中该受试者中的igf-1水平具有<-0.5或>+1.5的sds；iii)以修改的剂量水平向该受试者施用该长效rhgh，其中如果该受试者中的igf-1水平具有>+1.5的sds，则该修改的剂量水平比初始剂量水平低约0.5mg/周或约0.75mg/周，或者其中如果该受试者中的igf-1水平具有<-0.5的sds，则该修改的剂量水平比初始剂量水平高约1.0mg/周或约1.5mg/周；以及任选地iv)在施用该修改的剂量水平后对受试者中的igf-1水平进行测量，其中在施用该修改的剂量水平后该igf-1水平具有<-0.5或>+1.5的sds；以及v)以进一步修改的剂量水平向该受试者施用该长效rhgh，其中如果该受试者中的该igf-1水平具有>+1.5的sds，则该进一步修改的剂量水平比该修改的剂量水平低约0.5mg/周或约0.75mg/周，或者其中如果该受试者中的该igf-1水平具有<-0.5的sds，则该进一步修改的剂量水平比该修改的剂量水平高约1.0mg/周或约1.5mg/周。
5、在本披露的一些实施例中，一种治疗有需要的成人受试者的生长激素缺乏症的方法包括i)以初始剂量水平向受试者施用包含seq id no:2的氨基酸序列的长效重组人生长激素(rhgh)；ii)监测受试者的不良事件；iii)以修改的剂量水平向该受试者施用该长效rhgh，其中如果该不良事件是中度的，则该修改的剂量水平比该初始剂量水平低25％，或者其中如果该不良事件是重度的，则该修改的剂量水平比该初始剂量水平低50％。
6、在一些实施例中，本传授内容提供了治疗有需要的第一受试者的生长激素缺乏症的方法，该方法包括：选择患有生长激素缺乏症的第一受试者，其中该第一受试者先前已接受每日一次重组人生长激素(每日一次rhgh)疗法；以及向该第一受试者施用有效量的长效重组人生长激素(长效rhgh)，使得该长效rhgh在该第一受试者中的功效与该长效rhgh在先前仅接受长效rhgh且先前未接受每日一次rhgh疗法的第二受试者中的功效相当。每日一次rhgh是索马特罗滨(somatropin)、索马特雷姆(somatrem)、索马特罗滨生物类似物或索马特雷姆生物类似物。
7、在一些实施例中，本文提供了长效重组人生长激素(长效rhgh)用于治疗有需要的第一受试者的生长激素缺乏症的用途，该用途包括：选择患有生长激素缺乏症的第一受试者，其中该第一受试者先前已接受每日一次重组人生长激素(每日一次rhgh)疗法；以及向该第一受试者施用有效量的长效rhgh，使得该长效rhgh在第一受试者中的功效与长效rhgh在先前仅接受长效rhgh且先前未接受每日一次rhgh疗法的第二受试者中的功效相当。
8、在一些实施例中，本文提供了长效重组人生长激素(长效rhgh)用于治疗有需要的受试者的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的生长激素缺乏症(GHD)的方法，该方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中该长效rhGH以该初始剂量水平或该修改的剂量水平每周施用一次。
3.如权利要求1所述的方法，其中该受试者为儿科受试者。
4.如权利要求1所述的方法，其中该初始剂量水平为约0.66毫克(mg)/千克(kg)体重/周。
5.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括在施用该修改的剂量水平后至少4周对该受试者的IGF-1水平进行至少一次附加测量。
6.如权利要求5所述的方法，该方法进一步包括当该受试者的IGF-1水平的该至少一次附加测量具有>+2的SDS时，以进一步修改的剂量水平向该受试者施用该长效rhGH。
7.如权利要求6所述的方法，其中该长效rhGH以该进一步修改的剂量水平每周施用一次。
8.如权利要求6所述的方法，其中该进一步修改的剂量水平比该修改的剂量水平低约15％。
9.一种治疗有需要的成人受试者的生长激素缺乏症(GHD)的方法，该方法包括：
10.如权利要求
11.如权利要求9所述的方法，其中该初始剂量水平在从约1mg/周至约5mg/周的范围内。
12.如权利要求9所述的方法，其中该初始剂量如下：对于50岁或以下的男性为2.5mg/周，对于大于50岁的男性为约2.0mg/周，对于50岁或以下的未口服雌激素的女性为约3.0mg/周，对于大于50岁的未口服雌激素的女性为约2.5mg/周，对于50岁或以下的口服雌激素的女性为约4.0mg/周，或对于大于50岁的口服雌激素的女性为约3.5mg/周。
13.如权利要求9所述的方法，其中在血清或血浆中测量该IGF-1水平。
14.如权利要求9所述的方法，其中在以初始剂量水平施用该长效rhGH后第3天至第4天测量该IGF-1水平。
15.如权利要求9所述的方法，该方法进一步包括在以该修改的剂量水平施用该长效rhGH后，对受试者的IGF-1水平进行至少一次附加测量。
16.如权利要求15所述的方法，该方法进一步包括当该受试者的IGF-1水平的该至少一次附加测量具有大于正1.5(>+1.5)的SDS时，以进一步修改的剂量水平向该受试者施用该长效rhGH。
17.如权利要求16所述的方法，其中该进一步修改的剂量水平比该修改的剂量水平低约0.5mg/周或低约0.75mg/周。
18.如权利要求15所述的方法，该方法进一步包括当该受试者的IGF-1水平的该至少一次附加测量具有小于负0.5(<-0.5)的SDS时，以进一步修改的剂量水平向该受试者施用该长效rhGH。
19.如权利要求18所述的方法，其中该进一步修改的剂量水平比该修改的剂量水平高约1.0mg/周或高约1.5mg/周。
20.如权利要求9所述的方法，其中在所述治疗后，该受试者的躯干脂肪量减少，瘦体重增加，作为总脂肪量百分比的躯干脂肪量减少，IGF-1水平正常化，或它们的任何组合。
21.一种治疗有需要的成人受试者的生长激素缺乏症(GHD)的方法，该方法包括：
22.如权利要求21所述的方法，其中该不良事件是水肿、高血压、腕管、葡萄糖或它们的组合。
23.一种治疗有需要的受试者的生长激素缺乏症(GHD)的方法，该方法包括：
24.如权利要求23所述的方法，其中该每日一次rhGH是索马特罗滨、索马特雷姆、索马特罗滨生物类似物或索马特雷姆生物类似物。
25.如权利要求23所述的方法，其中通过测量以下中的一者或多者来评估该功效：平均身高生长速度、身高标准差分数(SDS)增加、体重指数、骨成熟、胰岛素生长因子-1(IGF-1)标准差分数(SDS)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)SDS、从Tanner 1改变的青春期状态、平均葡萄糖水平、血红蛋白A1c(HbA1c)水平、甲状腺功能和胆固醇值。
26.如权利要求23所述的方法，其中该长效rhGH根据包括每周一次在一天中的任何时间皮下施用0.66毫克(mg)/千克(kg)体重的剂量方案施用。
27.如权利要求23所述的方法，其中该受试者已接受每日一次重组人生长激素至少三个月。
28.如权利要求23所述的方法，其中该受试者为3至15岁。
29.如权利要求23所述的方法，其中该受试者患有以下中的一种或多种：单纯性生长激素缺乏症(GHD)、作为多发性垂体激...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗有需要的受试者的生长激素缺乏症(ghd)的方法，该方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中该长效rhgh以该初始剂量水平或该修改的剂量水平每周施用一次。
3.如权利要求1所述的方法，其中该受试者为儿科受试者。
4.如权利要求1所述的方法，其中该初始剂量水平为约0.66毫克(mg)/千克(kg)体重/周。
5.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括在施用该修改的剂量水平后至少4周对该受试者的igf-1水平进行至少一次附加测量。
6.如权利要求5所述的方法，该方法进一步包括当该受试者的igf-1水平的该至少一次附加测量具有>+2的sds时，以进一步修改的剂量水平向该受试者施用该长效rhgh。
7.如权利要求6所述的方法，其中该长效rhgh以该进一步修改的剂量水平每周施用一次。
8.如权利要求6所述的方法，其中该进一步修改的剂量水平比该修改的剂量水平低约15％。
9.一种治疗有需要的成人受试者的生长激素缺乏症(ghd)的方法，该方法包括：
10.如权利要求9所述的方法，其中该长效rhgh以该初始剂量水平或该修改的剂量水平每周施用一次。
11.如权利要求9所述的方法，其中该初始剂量水平在从约1mg/周至约5mg/周的范围内。
12.如权利要求9所述的方法，其中该初始剂量如下：对于50岁或以下的男性为2.5mg/周，对于大于50岁的男性为约2.0mg/周，对于50岁或以下的未口服雌激素的女性为约3.0mg/周，对于大于50岁的未口服雌激素的女性为约2.5mg/周，对于50岁或以下的口服雌激素的女性为约4.0mg/周，或对于大于50岁的口服雌激素的女性为约3.5mg/周。
13.如权利要求9所述的方法，其中在血清或血浆中测量该igf-1水平。
14.如权利要求9所述的方法，其中在以初始剂量水平施用该长效rhgh后第3天至第4天测量该igf-1水平。
15.如权利要求9所述的方法，该方法进一步包括在以该修改的剂量水平施用该长效rhgh后，对受试者的igf-1水平进行至少一次附加测量。
16.如权利要求15所述的方法，该方法进一步包括当该受试者的igf-1水平的该至少一次附加测量具有大于正1.5(>+1.5)的sds时，以进一步修改的剂量水平向该受试...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·F·卡拉，A·帕斯特拉克，S·R·瓦卢里，M·P·魏因赖克，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：
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